[发明专利]同源盒转录因子VentX调控人树突状细胞的分化和成熟

说明书

本发明涉及人同源盒转录因子VentX及其对人树突状细胞的分化和成熟的调控，并且涉及相关的治疗和诊断组合物及其使用方法。

优先权及相关申请

本申请要求2013年4月10日提交的美国临时申请号61/810,610的权益，其全部内容通过引用明确地并入本文。

技术领域

本发明大体上涉及人类生物学发现，以及基于此的治疗和诊断组合物。更具体地，本发明涉及人同源盒(homeobox)转录因子VentX及其对人树突状细胞的分化和成熟的调控，并且涉及相关的治疗和诊断组合物及其使用方法。

背景技术

树突状细胞(DC)是最有效力的专职抗原呈递细胞，其在启动免疫应答和维持免疫内稳态中起到关键作用。源自骨髓造血干/多能祖细胞的DC在外周非淋巴组织中以未成熟状态存在。(Geissmann等,2010Science 327(5966):p.656-61；Liu等,2010 Immunol Rev234(1):p.45-54.)这些未成熟的DC能够有效地摄入并处理各种抗原。在被诸如细菌脂多糖(LPS)的炎性细胞因子或微生物组分刺激时，未成熟的DC经历成熟过程并且开始迁移至局部淋巴结，在局部淋巴结中与通过CD40与抗原特异性T细胞上的CD40配体相互作用，并且成熟为有效力的免疫刺激性或免疫耐受性细胞(移除(remove))。(Geissmann等,2010Science 327(5966):p.656-61；Randolph等.2005 Nat Rev Immunol 5(8):p.617-28；Mellman等.2005 Adv Exp Med Biol 560:p.63-7.)DC的成熟与MHC II类和共刺激分子的上调表达、免疫刺激性细胞因子的生产、以及刺激幼稚型和抗原特异性T细胞能力的取得相关联。

肠粘膜富含DC，DC存在于粘膜固有层中并调控对于病原体入侵的免疫应答。肠DC的成熟和功能受宿主因子和微生物组分两者的调控。肠DC通过模式识别受体检测病原体的存在，模式识别受体诸如Toll样受体(TLR)家族的成员。已经假定肠DC的异常成熟和激活在诸如炎症性肠病(IBD)的自体免疫性/炎症性病症中起致病作用。已经发现TLR2、TLR4、CD40的表达在从IBD患者的发炎粘膜分离的DC中增强。另外，已经发现异常的TLR信号转导使患者倾向于克罗恩氏病(Crohn’s disease)。随着证据的累积，暗示了在自体免疫-炎症性病症中靶向DC的潜在作用。然而，目前对于能够操控以调节DC成熟和功能的固有DC因子所知甚少。

在炎症的发病机制中已经涉及了循环单核细胞衍生的DC，并且体外人单核细胞衍生的树突状细胞已经广泛用作探索DC分化的分子机制的模式系统。在炎症的发病机制中已经涉及了循环单核细胞衍生的DC。先前的研究表明粒细胞-巨噬细胞集落-刺激因子(GM-CSF)和IL4驱动外周血CD14⁺单核细胞向CD14^-CD1a⁺DC的分化。已经表明诸如IL6、IL10和(-IFN的几个细胞因子负向调控单核细胞向DC的分化，然而其他细胞因子被报道促进DC的分化。(Chomarat等,2000 Nat Immunol 1(6):p.510-4；Mitani等,2000 Br J Haematol 109(2):p.288-95；Allavena等,1998 Eur J Immunol 28(1):p.359-69；Delneste等,2003Blood 101(1):p.143-50；Chomarat等,2003 J Immunol 171(5):p.2262-9；Iwamoto等,2007 J Immunol 179(3):p.1449-57；Gabriele等,2004 Blood 103(3):p.980-7.)最近的基因图谱分析揭示了在诱导人CD14⁺单核细胞向DC的分化期间大量差异表达的基因。(LeNaour等,2001 J Biol Chem 276(21):p.17920-31.)尽管如此，人单核细胞向DC的分化的潜在关键转录调控机制仍然知之甚少。

发明概述