[发明专利]用于呋塞米的皮下施用的药物制剂

说明书

本教导涉及呋塞米的液体药物制剂，其中所述药物制剂包括摩尔过量的三(羟甲基)氨基甲烷比呋塞米，具有7至8.5的pH值，和大于或等于约50mM的三(羟甲基)氨基甲烷的浓度。本教导可提高包含呋塞米的液体药物制剂的稳定性和该种药物制剂用于皮下施用或递送的适用性。

领域

本教导涉及包含呋塞米的药物制剂。更具体地，本教导涉及包含呋塞米和含三(羟甲基)氨基甲烷的缓冲剂的药物制剂。

背景

呋塞米，典型的髓袢利尿剂，可用于治疗高血压、水肿和相关病况，包括失代偿性心力衰竭。呋塞米通常用于治疗和/或控制与心脏、肾和肝的功能不全或衰竭有关的水肿，例如充血性心力衰竭。H.Bundgaard,T.Norgaard,N.M.Nielsen,“Photodegradation andhydrolysis of furosemide and furosemide esters in aqueous solutions(水溶液中呋塞米和呋塞米酯的光解和水解),”International Journal ofPharmaceutics 42,217(1988)。

呋塞米的口服生物利用度是受限的，因此其口服疗效是受限的。由于在酸性pH值下有限的溶解度和减小的稳定性的综合效应，因此，虽然观察到剧烈变化的口腔吸收，但呋塞米通常是肠道外和口服施用。B.Devarakonda,D.P.Otto,A.Judefeind,R.A.Hill,M.M.deVilliers,“Effect of pH on the solubility and release of furosemide frompolyamidoamine(PAMAM)dendrimer complexes(pH值对来自聚酰胺树状复合物的呋塞米的溶解和释放的影响),”International Journal ofPharmaceutics 345,142(Dec 10,2007)。因此，对患有失代偿性心力衰竭或其他更晚期的水肿形式的大多数患者而言，呋塞米通常是静脉内或肌内施用。

药物学药物如呋塞米的静脉内施用，对于导管的放置和该药物溶液的施用需要训练有素的健康护理专业人员。相反，药物学药物的皮下施用可以借助于自动注射装置和/或微型泵，或皮下注射或灌输来完成，例如，其可允许通过患者或护理者在家完成施用。通过患者或护理者的呋塞米的皮下施用还可以允许更佳的治疗施用和总剂量，以提供更适当的药物代谢动力学曲线和药效曲线和患者的愈后效果。

对于皮下施用，应该使施用期间的不适和疼痛最小化，从而避免患者对于治疗方案的依从性较差。皮下施用时、皮下施用期间或皮下施用后，可以导致由患者感知的疼痛和不适的因素包括注射体积、该制剂的pH值，以及该制剂的渗透性(osmoticity)或张力(tonicity)。此外，该制剂在溶液中应该稳定以便其可容易地用于使用和/或可以预载到多种分散装置中。

因此，亟需改进的含呋塞米的药物制剂，以允许呋塞米的皮下施用，例如，该药物制剂在溶液中稳定，含足够浓度的呋塞米，具有合适的pH值和重量摩尔渗透压浓度(osmolality)。

概述

目前发现，通过包含摩尔过量的三(羟甲基)氨基甲烷(“Tris”)比呋塞米，可以实现稳定的液体的含呋塞米的药物制剂，其中该药物制剂中Tris的浓度大于或等于约50mM，且该药物制剂的pH值为约7至约8.5。该药物制剂还可以是等渗的。因此，稳定的液体药物制剂可适用于呋塞米的皮下递送。与静脉内施用相比时，呋塞米的皮下施用可提高成本效益、便利性和/或患者愈后效果。

因此，本教导涉及包含呋塞米和Tris的药物制剂，也涉及该药物制剂的施用。通常本教导可以提高该药物制剂的pH值稳定性和/或活性药物成分(“API”)稳定性，和/或该药物制剂用于皮下施用或递送的适用性。