[发明专利]可吞咽的N-乙酰半胱氨酸片剂

说明书

本发明涉及包含至少80％重量的N‑乙酰半胱氨酸(NAC)和至少一种药学上可接受的赋形剂的可吞咽的片剂，特别是其中不存在硫磺气味的片剂，其特征在于使用通过对活性成分单独进行干法制粒的方法制备的颗粒制成所述片剂，其中在压制前将颗粒与所述赋形剂混合。

技术领域

本发明涉及具有高含量N-乙酰半胱氨酸(NAC)的可吞咽的片剂，特别是不存在硫磺气味的片剂。

背景技术

已知NAC是具有粘液溶解作用的物质，其降低粘液的粘度，破坏糖蛋白中的二硫键。

NAC通常通过局部或口服以气雾剂、糖浆剂、颗粒或片剂的形式施用。

NAC是酸性分子，其特征在于令人不愉快的味道和硫磺气味，即在包含NAC的药物生产阶段和在主要容器中的储存过程中变得较为强烈的气味。

在口服施用后，在男性中，NAC快速和完全地被胃肠道吸收(De Caro,L.,Ghizzi,A.,Costa,R.等人Pharmacokinetics and bioavailability of oral acetylcysteine inhealthy volunteers.Arzneim.Forsch.1989；39:382-385)。

这种用于肺部组织和支气管分泌物的分子的特定趋向性使得它能够在服用药物后约3小时达到药理学活性浓度。NAC及其代谢物的消除主要通过肾进行。

NAC可以用于呼吸道的慢性疾病过程中，所述呼吸道慢性疾病在意大利是第三位最常见的死亡原因，并且在欧盟中是疾病的主要原因。慢性阻塞性肺病(COPD)是主要原因；将其定义为可预防的和可治疗的肺部疾病，其特征在于持续性的气流支气管阻塞，通常与显著的肺外症状相关，其可以促成个体患者的严重的临床表现。

20％的年龄超过65岁的意大利人群具有COPD，但是在年轻人中也并非是可忽略不计的问题，即已经从流行病学研究中发现，10％的20至44岁的年轻人在不曾发生支气管阻塞的情况下存在咳嗽和咳痰，而3.6％存在晚期支气管阻塞的症状。

与任何逻辑性预期无关，COPD的总发生率在发展中国家中吸烟习惯(发生所述疾病的主要危险因素)的后果明显时显著地增加，并且已经很高的成本与人群老龄化成正比例地增加，增加了发生率和现有医学治疗和公共卫生成本。

COPD是一种复杂的疾病，其中许多要素牵涉其起源，包括粘膜分泌过多、氧化性应激以及气道和肺炎症。

吸烟和其它危险因素(职业性地暴露于粉尘、气体和吸烟；环境污染，且特别是在发展中国家；家庭污染物)引发支气管肺和全身性的炎症应答，并且甚至能够在一旦除去刺激剂(例如在停止吸烟习惯之后)仍然能维持其自身。近期研究明确地显示，在COPD中，炎症不限于肺，而是能在全身发现，因此，产生肺外临床征候，包括肌无力、心血管系统疾病、骨质疏松症、高血压、抑郁症、认知功能衰退、睡眠障碍、性功能障碍和糖尿病。

氧化性应激显然在疾病的发病机制中起重要作用；在吸烟者和具有COPD的患者中，在氧化剂与抗氧化剂之间存在有利于前者的失衡。COPD的发病机制的重要特征还在于吸香烟带来的作为重要抗氧化剂的谷胱甘肽(GSH,还原型谷胱甘肽)在肺泡和肺中的产生减少。

在受COPD侵害的患者中，还存在杯状细胞和粘膜下腺过度产生粘液，其蓄积在气道中产生大量的功能性后果：粘膜纤毛清除减少、气道阻塞和倾向于反复呼吸道感染。

实际上，COPD的特征通常在于其中症状再次变成急性的发作，在此过程中，存在炎症和氧化性过程的扩增，这通常导致住院，尤其是在具有多种严重疾病的患者中，结果是死亡率的显著增加(在2年时，为49％，与肺癌类似)，导致生活质量恶化并且增加直接和间接花费。