[发明专利]抗嗜酸细胞活化趋化因子抗体在治疗炎症性肠病中的应用

说明书

发明领域

本发明提供了非天然抗体构架区中CAT-212-213VH和/或VL结构域的一或多个互补决定区(CDR)或者完整的VH、VL、CAT-212或CAT-213抗体在治疗对象炎症性疾病如炎症性肠病中的应用。

发明背景

人嗜酸细胞活化趋化因子是趋化因子CC(Cys-Cys)亚家族的快速扩展组的一个成员。这组分子特征在于存在4个保守半胱氨酸，前两个是相邻的，并呈现序列相同性在20-75％之间。这个家族的成员包括嗜酸细胞活化趋化因子-2、嗜酸细胞活化趋化因子-3、单核细胞趋化蛋白(MCP)-l、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MCP-5、巨噬细胞炎症蛋白(MIP)-l、MBP-13、TARC、LARC、1309和RANTES。

嗜酸细胞活化趋化因子可以通过多种正常细胞类型产生，包括上皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞、T-淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞。嗜酸细胞活化趋化因子表达可以从不同细胞类型中通过许多促炎介质诱导，如肿瘤坏死因子-α、干扰素和白细胞介素-1。

嗜酸细胞活化趋化因子-1是一种趋化蛋白，其结合特异性受体CCR3，其主要在嗜酸性粒细胞上表达并将嗜酸性粒细胞募集至组织。在结合嗜酸性粒细胞上CCR3时，嗜酸细胞活化趋化因子导致细胞内钙动员、起始细胞内肌动蛋白聚合化、上调整联蛋白表达及诱导氧自由基产生。

嗜酸性粒细胞是促炎白细胞，其组成小百分比的循环血细胞。在健康状态，大多数这些细胞位于胃肠道中，在胃和肠道的固有层内。

嗜酸性粒细胞分泌毒性炎症介质，其贮存于预先形成的小泡中，也是在细胞激活后重新合成。由嗜酸性粒细胞分泌的主要蛋白质是嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、主要碱性蛋白、嗜酸性粒细胞蛋白X、嗜酸性粒细胞衍生的神经内毒素以及嗜酸性粒细胞过氧化物酶。这些导致对组织的伤害，在靶细胞膜上插入空，及通过产生毒性氧自由基增加平滑肌反应性。

嗜酸性粒细胞在胃肠道炎症性疾病如炎症性肠病(IBD)中起作用。

术语炎症性肠病(1BD)描述了未知因素导致的一组慢性炎症性病变，其中肠道(肠)发炎，通常导致反复发生的腹痛和腹泻。IBD一般分为溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病。这些肠道疾病中的炎症过程包括许多炎症性细胞，如淋巴细胞、巨噬细胞、肥大细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。嗜酸性粒细胞在IBD中所起的两个最重要的作用似乎是作为促炎和促胃肠动力剂，因此产生如腹泻、炎症、组织破坏、纤维化和狭窄以及最近提示的甚至修复的形成。

在UC中，炎症性反应受限于结肠的黏膜层和黏膜下层，具有清晰的界限；在克罗恩病中，全部的胃肠道均可涉及，炎症可以通过肠壁从黏膜层扩展至浆膜。炎症区域可以散在相对正常的黏膜层。在克罗恩病中，主要症状是腹泻、腹痛和体重降低，而在UC中，腹泻是主要症状，通常伴随直肠出血。这两种疾病在工业化国家很常见，在北美和北欧发病率最高。这两种疾病发生的高峰年龄是15-30岁，第二个稍弱高峰年龄是55-80岁。克罗恩病在女性比男性中示出更高的发病率。

IBD的满意治疗不符合医疗要求，因为现有的治疗剂未成功治愈疾病和防止手术治疗。接近全部溃疡性结肠炎患者的40％经历手术，这典型包括由于大量出血、慢性衰弱性病症、结肠穿孔或者癌症危险而除去部分大肠或者进行完全的结肠造口术。这种手术不能治愈克罗恩病，因为全部患者的75％在其生命中经历至少一次手术，接近90％的这些患者需要另外手术。因此，可以成功治疗炎症性肠病的治疗剂将具有改善患者生活质量的益处，同时潜在地节省与侵入性手术方法相关的医疗保健系统的千百万美元的花费。

发明概述

在一个实施方案中，本发明提供了治疗对象中炎症性肠病的方法，包括给予所述对象施用包含结合人嗜酸细胞活化趋化因子的特异性结合成员的组合物。

在一个实施方案中，所述结合成员包含抗体VH结构域，其包含VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3，其中所述VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3分别由SEQIDNO:5、SEQIDNO:6和SEQIDNO:7的氨基酸序列组成。

在另一个实施方案中，抗体VH结构域包含SEQIDNO:2序列。

在另一个实施方案中，结合成员包含抗体VL结构域，其包含VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3。

在另一个实施方案中，VLCDR1由氨基酸序列SEQIDNO:8组成。

在另一个实施方案中，VLCDR2由氨基酸序列SEQIDNO:9组成。