[发明专利]一种生长激素促分泌激素受体相关蛋白、核酸、制备方法及其应用

说明书

胃饥饿素是一种多肽激素，它能与生长激素促分泌激素1a受体(GHS‑R1a，胃饥饿素受体)结合，促进哺乳动物发生肥胖和肥胖症。胃饥饿素与其受体作为治疗性干预的靶点，用于治疗与肥胖相关的疾病与癌症。本发明披露了一种可以在外周结合胃饥饿素的可溶性GHS‑R1a受体诱饵，能阻止胃饥饿素与细胞GHS‑R1受体结合以拮抗胃饥饿素的作用，达到了治疗肥胖有关的疾病和治疗癌症的目的。GHS‑R1a是一种跨膜蛋白，它由位于细胞膜外的N端(Nt)，7个跨膜结构和3个细胞外环状结构(EC1，EC2和EC3)连接而成。Nt、EC1和EC2连接在一起，当受体的跨膜结构缺失，并与免疫球蛋白的Fc片段融合后产生的GHS‑R1诱饵是一种新的融合蛋白GHSR‑Fc，它能对进食高脂肪饮食(HFD)的小鼠体重增加起抑制作用，并能预防其发生肥胖病，同时对Nt和ECs部分并无显著的影响。

本申请要求基于2013年3月14日提出的美国临时专利申请NO.61/748,267优先权的U.S.C.§119权益的PCT国际申请案，其全部内容在此并入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及一种化合物及其应用，以用于遏制体重的过度增加、预防和治疗肥胖症及其相关疾病。

背景技术

过度肥胖是促成许多慢性疾病包括II型糖尿病、心血管疾病和癌症的危险因子(Wang&MecPherson 2011)。研究结果表明，适度地减轻体重对减轻心血管危险因子都有积极的作用(Blackburn 1995，Pi-Suneyer 1996)同时还减少了II型糖尿病及糖尿病并发症的危险(Bosello,Armellini et al 1997)。

干预生活方式是目前推荐的一线控制体重的方法，其目的是通过行为方式的改变减少卡路里的摄入和增加体力活动。但仅用这些方法与药物干预保持体重减轻相比(6-12个月)并不成功(Grey Cooper et al.2012)。很不幸，已经批准上市的大多数治疗肥胖病的这类药物由于其副作用而不再使用(Grey Cooper et al 2012)。最近，用于治疗肥胖病的肠激素获得了业界的关注(Neary&Batterham，2009)。的确，通过注射胰高血糖素类似肽-1(GLP-1)和YY肽(PYY)以作用于人类大脑进食中枢能够降低食欲(De Silva,Salem et al,2011)。另一个有前景的候选药物是来自胃的多肽激素胃饥饿素。体内循环的胃饥饿素在体内的峰值是发生在体内能量衰竭状态下，它能激活食欲、促进神经肽Y(NPY)和位于下丘脑弓状核的刺鼠基因相关多肽(AgRP)神经(Nakazato,Murakami et al.2001)。这一行为是通过胃饥饿素结合生长激素促分泌激素受体(GHS-R1a)而实现的(Kamegai,Tamura etal.2000)。除了影响食欲，胃饥饿素还能促进脂肪细胞的分化和在脂肪组织优先储存卡路里(Tschop，Smiley et al.2000,Rodriguez,Gomez-Ambrosi et al.2009)。

胃饥饿素多肽源自胃饥饿素前体，它是多肽前体通过降解产生乙酰化的胃饥饿素(AG)(Zhu，Cao et al.2006)、非乙酰化的胃饥饿素(UAG)和肥胖抑制素(Zhang，Ren etal.2005)。然而，体外实验研究表明，UAG(Kojima，Hosoda et al.1999)和肥胖抑制素(Zhang,Ren et al.2005)不能与GHS-R1a结合。GHS-R1a是G蛋白偶联的受体(Howard，Feighner et al.1996)，通过与其唯一的内源性配体AG结合而激活(Kojima,Hosoda etal.1999)。最近的一项研究表明AG与GHS-R1a受体的结合，发生于受体位于细胞外的第二个环状结构(EC2)，形成的一个疏水性的口袋。胃饥饿素在与受体的结合过程中，其乙酰化疏水侧链能保持稳定(Pedretti,Villa et al.2006)。

发明内容