[发明专利]用于治疗癌症干细胞的反义寡核苷酸

说明书

对相关申请的交叉引用

本申请要求2013年3月14日提交的美国临时专利申请流水号61/785,269、2013年3月15日提交的美国临时专利申请流水号61/790,072和2014年2月7日提交的美国临时专利申请流水号61/937,438的优先权权益，通过提及将每篇的全部内容收入本文。

发明领域

本发明涉及与非编码嵌合线粒体RNA互补的寡核苷酸及其在治疗和预防先前治疗癌症的个体中的癌症转移或复发的方法中的用途。本发明还涉及与非编码嵌合线粒体RNA互补的寡核苷酸及其在治疗个体中的难治性癌症(例如难治性HPV关联癌症)中的用途。

发明背景

癌症是一种细胞恶性，其独特的性状(即细胞周期的正常控制的丧失)导致不受调节的生长、分化的缺乏、以及侵入其它组织和转移的能力。致癌作用是正常细胞转化为恶性细胞的多步骤过程(McKinnell等,“TheBiologyBasisofCancer”,Ch.3,1998)。癌症的病因学是复杂的，并且包括细胞周期调节的改变、染色体异常和染色体断裂。认为传染原(例如致癌性病毒)、化学品、放射(例如紫外线或电离辐射)和免疫学病症是致癌作用的主要原因(McKinnell等,“TheBiologicalBasisofCancer,Ch.3,1998)。

最近的证据支持肿瘤以具有不同生物学特性的异质细胞群体的层次组织的观点。已经提出了两种模型造成肿瘤内的此异质性及肿瘤生长。一种此类模型基于癌症干细胞(CSC)，认为其负责癌症的各方面，如启动、进展、转移、和复发。见Chen等,ActaPharmacolSin.,34(6):732-740,2013；Ponti等,CancerRes,65(13):5506-11,2005；Singh等,CancerRes,63:5821-5828,2003；及Feng等,OncologyReports,22:1129-1134,2009。虽然CSC一般代表总体肿瘤群体的一种非常小的群体，但是它们一般视为肿瘤细胞的自身更新的启动亚群或能够引起新肿瘤的癌细胞的小群体。已经在许多癌症中鉴定出CSC，包括但不限于乳腺、脑、血液、肝、肾、宫颈、卵巢、结肠、和肺癌，等等。见Ponti等,CancerRes,65(13):5506-11,2005；Feng等,OncologyReports,22:1129-1134,2009；Zhang等,CancerRes,68(11):4311:4320,2008；Singh等,CancerRes,63:5821-5828,2003；Clarke等,CancerRes,66:9339,2006；Sendurai等,Cell,133:704,2008；Ohata等,CancerRes,72:5101,2012；及Mukhopapadhyay等,PlosOne,8(11):e78725,2013)。

手术切除源自原发性肿瘤的肿瘤或转移，接着系统性施用抗癌疗法是用于治疗几种癌症的建立的临床方案。虽然用于治疗一些癌症类型获得成功，但是癌症治疗的一种公知的并发症是不能有效除去的残留肿瘤细胞或CSC的存活，这可以导致消退后的复发，其中癌症由于转移而返回肿瘤形成的原发性部位或远端部位。最近，发现了CSC由于对化学疗法的抗性也可以促成消退后的复发。见Domingo-Domenech等,CancerCell,22(3):373,2012。因此，需要开发可以靶向促成复发和转移的细胞(例如CSC)的治疗剂。此类治疗剂的发现可以容许开发可用于预防消退后的癌症复发(即复发)或预防原发性肿瘤对继发性部位的扩散(即转移)的治疗。见Clarke等,CancerRes,66:9339,2006。

通过提及将本文中引用的所有出版物(包括专利申请、专利公开文本和科学文献)收入本文，就像每篇单独的参考文献明确且单独指出通过提及收录一样。

发明概述