[发明专利]用于呼吸道合胞体病毒和流感的组合疫苗

说明书

对相关申请的交叉引用

本申请要求美国临时申请Nos.61/763,309(申请日2013年2月11日)和61/875,327(申请日2013年9月9日)的优先权，其各自以其整体并入用于所有目的。

如下申请所公开的内容以其整体并入了本申请用于所有目的：13/269,107(申请日2012年9月27日)、61/015,440(申请日2007年12月20日)、11/582,540(申请日2006年10月18日)(美国专利申请公开No.2007/0184526)、60/727,513(申请日2005年10月18日)；60/780,847(申请日2006年3月10日)；60/800,006(申请日2006年5月15日)；60/831,196(申请日2006年7月17日)；60/832,116(申请日2006年7月21日)、60/845,495(申请日2006年9月19日)、10/617,569(申请日2003年7月11日)(美国专利申请公开No.2005/0009008)、12/340,186(申请日2008年12月19日)(美国专利申请公开No.2010/0129401)和12/689,826(申请日2010年1月19日)(美国专利申请公开No.2010/0184192)。

对序列表的交叉引用

随函电子提交的文本文件的内容在此通过提述以其整体并入：计算机可读形式的序列表副本(文件名：NOVV_53_Seq_List.txt，数据记录于2014年2月11日；文件大小：74千字节)。

技术领域

本公开主要涉及免疫原性组合物，如疫苗，其用于治疗和/或预防通过RSV和通过流感病毒的感染。

发明背景

呼吸道合胞体病毒(RSV)是副粘病毒科(Paramyxoviridae)的肺病毒属(Pneumovirus)的成员。人RSV(HRSV)是儿童中严重下呼吸道疾病的主要病因，并且是人中相当大的发病和死亡的原因。RSV也被公认为是免疫受损的成人中和老年人中疾病的重要致病原。由于天然感染后受感染的宿主中对RSV的不完全抗性，RSV可能在童年和成年期间感染多次。

这种病毒具有由单链负链RNA组成的基因组，所述RNA与病毒蛋白紧密结合形成核壳。病毒包膜由来源于脂双层的质膜组成，所述脂双层包含病毒编码的结构蛋白。病毒聚合酶伴随病毒粒子包装并将基因组RNA转录为mRNA。RSV基因组编码三个跨膜结构蛋白：F、G和SH，两个基质蛋白：M和M2，三个核壳蛋白：N、P和L，以及两个非结构蛋白：NS1和NS2。

人们认为HRSV和细胞膜的融合发生在细胞表面处，并且是感染早期过程中将病毒核糖核蛋白转运到细胞质中的必需步骤。这个过程是由融合物(F)蛋白介导的，其还促进受感染细胞的膜与邻近细胞膜的融合，从而形成特征性的合胞体，这既是一种突出的细胞病变效应也是一种病毒传播的额外机制。因而，对于融合活性的中和在宿主免疫性中十分重要。的确，针对F蛋白开发的单克隆抗体已显示出中和病毒感染性并抑制膜融合(Calder等,2000,Virology271:122-131)。

RSV的F蛋白与其他副粘病毒的F糖蛋白具有结构特征同一性和有限但显著的氨基酸序列同一性。它被合成为无活性的574个氨基酸的前体(F0)，其在内质网中随着翻译而在天冬酰胺处被糖基化，它在内质网中组装为同源寡聚体。在到达细胞表面之前，F0前体被蛋白酶切割为始于N端的F2和始于C端的F1。F2和F1链保持通过一个或多个二硫键共价地连接。

已发现，免疫亲和性纯化的全长F蛋白以胶束(micelles)形式(也表征为玫瑰型(rosettes))聚集，这与对其他全长病毒膜糖蛋白所观察到的相似(Wrigley等,1986,inElectronMicroscopyofProteins,Vol5,p.103-163,AcademicPress,London)。在电子显微镜下，玫瑰型中的分子或是表现为倒锥形棒状(～70％)或棒棒糖形状(～30％)结构，其较宽的末端从玫瑰型的中心向外伸出。棒状构象状态与F糖蛋白在融合前无活性状态中的F糖蛋白有关，而棒棒糖状构象状态与融合后的活性状态的F糖蛋白有关。