[发明专利]通过诱导分化成调节性T细胞和促进调节性T细胞增殖来抑制免疫应答的药物组合物

说明书

本发明涉及(四氢吡喃‑4‑基)‑[2‑苯基‑5‑(1,1‑二氧代‑硫吗啉‑4‑基)甲基‑1H‑吲哚‑7‑基]胺的新制药用途，更具体而言，本发明涉及包含所述化合物作为活性成分的药物组合物，其用于抑制免疫应答，和/或用于由未分化的T细胞诱导分化成调节性T细胞和/或促进调节性T细胞增殖。

技术领域

本发明涉及(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺的新制药用途。更具体地，本发明涉及通过四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺对诱导分化和促进调节性T细胞增殖的作用，以及对活化的调节性T细胞的免疫调节作用来预防或治疗多种免疫疾病(包括移植物抗宿主病(GVHD))的方法；用于在这样的方法中使用的药物组合物；以及通过使用所述药物组合物来获得用于预防或治疗免疫疾病的调节性T细胞的方法。

背景技术

免疫是指通过识别和移除存在于体内的外来抗原物质的对外来物质的自身保护作用。可将免疫应答大致分为细胞介导免疫应答和体液免疫应答。在体液免疫应答中，B细胞分泌的抗体识别外来抗原并将其中和，通过结合至被识别为非自身的其它细胞表面来帮助巨噬细胞的吞噬作用，或通过激活补体系统来增加特异性免疫应答。在细胞介导免疫应答中，细胞毒性T细胞(Tc细胞)通过分泌细胞因子(如IL-2和IFN-γ)来直接使外来抗原失活或活化巨噬细胞。这样，在免疫应答中，区分自身和非自身抗原的能力是绝对重要的。

然而，在移植同种异体的或异种的细胞、组织或器官的具体情况中，需要抑制免疫应答来预防对有益的外来移植物的排斥。例如，为了治疗血癌(例如白血病)、骨髓瘤、淋巴瘤和再生障碍性贫血，已将同种异体骨髓移植或造血干细胞移植用作有效的治疗方法。然而，在通过将宿主识别为非自身抗原的免疫排斥应答的情况中，来自于供体的移植物可对受体的组织、皮肤、器官等造成损伤，在最坏情况中甚至死亡。这样，将其中移植物通过引起免疫排斥应答来损伤宿主的组织的疾病称作移植物抗宿主病(GVHD)。例如，在干细胞移植的情况中是指移植到骨髓的新细胞(移植物)将患者(宿主)的组织识别为外来的，使得同种异体供体的干细胞损伤受体的组织、皮肤、消化器官、或诸如肝的器官等。在移植物抗宿主病的发病机制中，患者的抗原呈递细胞激活移植的骨髓细胞中的T细胞，以使其分化成Th1细胞并增加如IL-2和IFN-γ的细胞因子的分泌，从而激活细胞毒性T细胞和天然杀伤细胞，它们攻击患者的器官导致移植物抗宿主病。移植物抗宿主病的主要原因是同种异体骨髓移植或造血干细胞移植。具体地，已报道移植物抗宿主病是由造血干细胞移植引起，并且15-30％的患者死亡。因此，为了防止移植物抗宿主病的发生并确保移植物长时间存活，应避免受体的识别外来抗原的免疫系统或者应抑制免疫应答。

此外，在诸如变态反应的免疫过敏性反应中，在个体的免疫反应造成比入侵的外来物质更大的损伤的情况下，必须抑制免疫反应。这样的过敏性疾病的实例为变应性鼻炎、哮喘、特应性皮炎等。此外，自身免疫病是指其中免疫系统对个体身体的部分过度敏感，使得区分自身和非自身的能力欠缺，损伤自己身体的疾病。自身免疫病也需要抑制免疫应答的治疗。这样的自身免疫病的实例为风湿性关节炎、胰岛素依赖性糖尿病、多发性硬化、狼疮、银屑病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、重症肌无力、多肌炎、皮肌炎、自身免疫性血细胞减少症、血管炎综合征、系统性红斑狼疮等。在全世界，免疫过敏性反应引起的疾病已经增加，但是导致这样的疾病的根源还未充分研究。因此，抑制免疫反应已经被广泛用作用于治疗患有免疫疾病(如移植排斥、移植物抗宿主病、过敏性疾病和自身免疫病)的患者的有用疗法。现在，已研发许多用于抑制免疫反应的化学免疫抑制剂，并且环孢菌素A表现最好的临床效果，并已被广泛用于自身免疫病(包括移植物抗宿主病、移植排斥和多种炎性疾病)。当以高剂量使用环孢菌素A时，其完全抑制T细胞的激活来治疗疾病，但是具有显示相当大的副作用(包括肾毒性)的缺点。因此，推荐将其以低剂量使用。此外，为了帮助克服由于低剂量使用而降低的药物效果，已进行与2或3个其它免疫抑制剂的联合给药。然而，对于联合给药，存在两个化合物的作用机制和毒性位点不同的先决条件。因此，需要研发能够替代常规免疫抑制剂的更有效的免疫抑制剂。