[发明专利]抗病毒吲哚并[2,3-b]喹喔啉

说明书

发明技术领域

本发明涉及吲哚并喹喔啉衍生物、其制备方法以及其药物用途。具体而言，本发明涉及新吲哚并喹喔啉衍生物及其在治疗病毒感染中的用途。

发明背景

众所周知，病毒是人和动物中许多有时危及生命的疾病的发病原因。例如，疱疹病毒例如1型单纯疱疹(HSV-1)、2型单纯疱疹(HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、埃-巴二氏病毒(Epstein-Barrvirus，EBV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)和人疱疹病毒6(HHV6)与许多常见的病毒疾病相联。

在初次感染单纯疱疹后，在患者余生中该病毒在感觉神经细胞中建立潜伏并且随后可能发生反复的病毒再活化。在神经细胞中再活化之后，病毒经由神经传输到皮肤且随后产生损伤。在病毒复制爆发后，将紧随着炎症。炎症造成与疱疹病毒复发相关联的症状例如发红、肿胀、搔痒和疼痛以及损伤。

单纯疱疹病毒可分成两种血清型：1型HSV(HSV-1)和2型HSV(HSV-2)，其临床表现为从良性自限性口面和生殖器感染到潜在危及生命的病状例如脑炎和全身性新生儿感染。口面HSV感染主要由HSV-1引起，其在例如童年初次感染之后变为潜伏。在再活化之后，发生复发性口面HSV感染，更常称为唇疱疹(coldsore)。大约一半的患者经历早期症状，例如在后续损伤部位处的疼痛、灼烧或搔痒感。病状一般快速自限，且典型发作的愈合时间为初期症状后约10天。早期引发嘴唇处的病毒复制，且在再活化开始之后24小时达到最大病毒负载。随后病毒浓度急剧降低，且通常病毒在该开始之后70-80小时无法分离。

生殖器HSV感染的临床表现类似于口面感染，有一些重要的例外。生殖器HSV感染最常由HSV-2引起，且在初次感染后病毒将潜伏地感染感觉或自主神经节。再活化将在生殖器上或附近生成局部的复发性损伤，这是疱疹感染的特征。

水痘-带状疱疹病毒(VZV)的初次感染引起水痘。与HSV相似，VZV在初次感染后变为潜伏，且可在以后的寿命期间活化成为带状疱疹。带状疱疹通常导致皮疹和强烈的急性疼痛。在30%的患者中，疼痛可能延长，且在皮疹已消除后持续几周或几个月，或者甚至可能持续终身。除了黏液或皮肤表现以外，HSV和VZV还可引起眼的角膜炎。这种病状也是复发性的，且可致盲。

存在许多具有对抗人疱疹病毒的活性的抗病毒剂。但是，迄今为止临床成功治疗复发性疱疹病毒感染只是有限的，且仍然无法治愈疱疹。使用各种抗病毒剂获得了不同的成功，例如：阿昔洛韦(acyclovir,aciclovir)、伐昔洛韦(valacyclovir)、泛昔洛韦(famciclovir)和喷昔洛韦(penciclovir)。例如，用于局部施用的阿昔洛韦的霜剂由Ranbaxy以通用名称Zovirax销售。

PCT申请WO2005/123741公开了通式(I)的烷基取代的吲哚并喹喔啉及其药学上可接受的盐：

其中R¹为氢或代表选自例如氯、氟、溴的卤素、低级烷基/烷氧基、羟基、三氟甲基、三氯甲基、三氟甲氧基的在位置7-10处的一个或多个类似或不同的取代基，R²代表类似或不同的C1-C4烷基取代基，X为CO或CH₂，Y为OH、NH₂、NH-(CH₂)_n-R³，其中R³代表低级烷基、OH、NH₂、NHR⁴或NR⁵R⁶，其中R⁴、R⁵和R⁶独立地为低级烷基或环烷基且n为2-4的整数，条件是，当X为CH₂时，Y为OH或NH-(CH₂)_n-OH。据称所述化合物可用于预防和/或治疗自身免疫疾病。

并且已经描述了一些吲哚并喹喔啉作为抗病毒物质使用。因此，在WO87/04436中，示出了例如2,3-二甲基-6-(N,N-二甲基氨基乙基)-6H-吲哚并(2,3-b)喹喔啉(B-220)的许多吲哚并喹喔啉抗1型单纯疱疹病毒和2型单纯疱疹病毒的抗病毒效果。

WO2012/110631公开了用于局部施用的包含在药学上可接受的载体中的B-220或其药学上可接受的盐的药物组合物。该组合物可用于治疗哺乳动物受试者中皮肤或粘膜的疱疹病毒感染。