[发明专利]治疗非小细胞肺癌的EGFR T790M 抑制剂与EGFR 抑制剂的组合

说明书

技术领域

本发明涉及一种通过给予与低剂量panHER抑制剂组合的EGFRT790M抑制剂的组合来治疗非小细胞肺癌的方法。本发明亦涉及一种通过给予与EGFR抑制剂组合的不可逆EGFRT790M抑制剂的组合来治疗非小细胞肺癌的方法。

背景

非小细胞肺癌为全世界癌症死亡的首要原因，每年诊断出的新病例估计有140万。在肺腺癌(最常见的非小细胞肺癌形式)中，隐藏表皮生长因子受体(EGFR)突变的患者构成整个群体的10-30％之间。EGFR抑制剂，诸如厄洛替尼(erlotinib)或吉非替尼(gefitinib)可能最有效的就是对这部分患者(Paez等人的Science2004；Lynch等人的NEJM2004；Pao等人的PNAS2004)。与这些抑制剂的良好反应相关联的最常见的活化突变为外显子19内的缺失(例如，E746-A750)及活化环中的点突变(外显子21，特别为L858R)。迄今而仍以较低程度鉴定的额外的体细胞突变包括点突变：在外显子20中的G719S、G719C、G719A、L861和小插入(Shigematsu等人的JNCI2005；Fukuoka等人的JCO2003；Kris等人的JAMA2003；及Shepherd等人的NEJM2004)。

虽然这些物质可能是EGFR突变子群的有效治疗，但最初有反应的患者大部分发展出抗性。在约50％的患者中观察到的抗性的主要机制归因于第二突变(T790M)，此突变发生在看门基因苏氨酸残基上(Kosaka等人的CCR2006；Balak等人的CCR2006；及Engelman等人的Science2007)。

治疗非小细胞肺癌的改进疗法包含许多未满足的医学要求且需要鉴定新颖的组合方案以改进治疗结果。

发明概述

下文所述的每个实施方案可与本申请中所述的与所组合的实施方案不一致的任何其他实施方案组合。此外，本申请中所述的每个实施方案于其范围内预见本申请中所述的化合物的药学上可接受的盐。因此，短语“或其或它们的药学上可接受的盐”隐含在本申请中所述的所有化合物的说明中。

本申请中所述的一些实施方案涉及一种治疗非小细胞肺癌的方法，其包括将有效量的不可逆EGFRT790M抑制剂与有效量的EGFR抑制剂组合给予有此需要的患者。

在本发明该方法的进一步实施方案中，所述不可逆EGFRT790M抑制剂为1-{(3R,4R)-3-[({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]-4-甲氧基吡咯烷-1-基}丙-2-烯-1-酮或其药学上可接受的盐。

在本发明该方法的一些实施方案中，所述不可逆EGFRT790M抑制剂为N-甲基-N-[反式-3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)环丁基]丙-2-烯酰胺或其药学上可接受的盐。

在本发明该方法的特定实施方案中，所述不可逆EGFRT790M抑制剂为N-[反式-3-({5-氯-2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)环丁基]-N-甲基丙-2-烯酰胺或其药学上可接受的盐。

在本发明该方法的进一步实施方案中，所述不可逆EGFRT790M抑制剂为1-{(3R,4R)-3-[({5-氯-2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]-4-甲氧基吡咯烷-1-基}丙-2-烯-1-酮或其药学上可接受的盐。

在本发明该方法的实施方案中，所述EGFR抑制剂选自由下列物质组成的组：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼(icotinib)、凡德他尼(vandetanib)、拉帕替尼(lapatinib)、来那替尼(neratinib)、阿法替尼(afatinib)、培利替尼(pelitinib)、达克替尼(dacomitinib)、卡纳替尼(canertinib)、西妥昔单抗(cetuximab)和帕尼单抗(panitumumab)，或它们的药学上可接受的盐。

在本发明该方法的进一步实施方案中，所述EGFR抑制剂选自由下列物质组成的组：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、凡德他尼、拉帕替尼、来那替尼、阿法替尼、培利替尼、达克替尼和卡纳替尼，或它们的药学上可接受的盐。