[发明专利]用于制造莫索尼定的改进方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于制备莫索尼定(Moxonidine)的新方法。

背景技术

4-氯-N-(咪唑烷-2-亚基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-胺具有国际非专利名称(INN)莫索尼定，并用作抗高血压药。其具有结构式(I)：

莫索尼定可以由关键中间体，结构式(II)的4，6-二氯-2-甲基-5-(1-乙酰基-2-咪唑啉-2-基)氨基嘧啶(下文称为DMAIA)制备：

美国专利No.4,323,570公开了通过使式(II)化合物与甲醇钠反应来制备莫索尼定(I)的方法。

在CZ294649中，公开了通过在甲醇中使用碱金属碳酸盐的反应由DMAIA制备莫索尼定的方法。

EP1873151提出了使用碱(例如氢氧化钠和氢氧化钾)用于与DMAIA的反应。

在DMAIA至莫索尼定的反应中主要的挑战是若干副产物的产生。欧洲药典(Ph.Eur.)列出以下主要杂质：

杂质A：4，6-二氯-N-(咪唑烷-2-亚基)-2-甲基嘧啶-5-胺(6-氯莫索尼定)：

杂质B：N-(咪唑烷-2-亚基)-4，6-二甲氧基-2-甲基嘧啶-5-胺(4-甲氧基-莫索尼定)：

杂质C：5-[(咪唑烷-2-亚基)氨基]-6-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-醇(4-羟基莫索尼定)：

杂质D：6-氯-5-[(咪唑烷-2-亚基)氨基]-2-甲基嘧啶-4-醇(6-去甲基莫索尼定)

欧洲药典7.0所设置的杂质限量如下：

杂质A：不超过0.3％

杂质B：不超过0.3％

杂质C和D：不超过0.1％

总杂质：不超过0.5％

由在现有技术中公开的方法看来，为了满足欧洲药典关于杂质A和B的要求，另外的重结晶步骤是强制性的。例如，在EP1873151的总共36个工作实例中，仅有根据实例34和36获得的莫索尼定(两者均包括重结晶步骤)满足杂质A和B的限量。

难以同时获得低水平的杂质A和B的原因通过下图而明显：

由DMAIA至莫索尼定的反应级联据信包括第一脱乙酰步骤，导致形成“杂质A”。在第一取代步骤中，两个氯原子中的第一个随后被来自溶剂甲醇的甲氧基取代，产生莫索尼定。在连续的取代步骤中，另一个氯取代基也被另一个甲氧基取代，直接产生杂质B。通过图1立即明显的是，杂质A与莫索尼定相比有些“反应不足”，因为仅有酰基从DMAIA中去除，而两个Cl原子仍然保留。另一方面，可以说杂质B与莫索尼定相比有些“反应过度”，因为不只一个Cl取代基被甲氧基取代基取代(如在莫索尼定中)，而是两个均被取代。

由现有技术看来，几乎不可能产生具有少量杂质A和少量杂质B的莫索尼定。如果反应时间短，会留下大量反应不足的杂质A。另一方面，延长反应时间不可避免地产生大量“反应过度”的杂质B。在降低的杂质A与提高的杂质B的形成有不可分割的联系的情况下，必须应用另外的结晶步骤以满足如上所述的欧洲药典的要求。

关于杂质C和D，现有技术没有提及。然而，据认为至少对于使用了氢氧化物碱(例如NaOH和KOH)的EP1873151，可以预期羟基杂质C和D的显著形成。

此外，现有技术文献没有公开在商业规模上合成莫索尼定的方法。现有技术仅公开了数克的批量规模。

因此，需要在商业规模上生产品质良好的莫索尼定。

由于上述原因，非常出人意料的是本申请的发明人发现了在kg规模上以高产率和满足欧洲药典要求的纯度(没有另外的重结晶步骤)合成莫索尼定的稳健方法。

发明内容

本发明提供了商业生产莫索尼定而不需要另外的结晶步骤的方法，其包括以下步骤：

-在50℃至65℃的温度下提供弱碱在甲醇中的混悬液

-将DMAIA分成若干份添加至混悬液

-在完成DMAIA的添加之后，将混合物保持在该反应温度下少于再一小时

-在少于30分钟内将反应混合物冷却至低于30℃

合适的弱碱可以选自但不限于：碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢锂、碳酸氢铯及其混合物。

由于强碱(例如碱金属甲醇盐或碱金属氢氧化物)大幅加速由DMAIA至其取代产物的转化，本方法不能应用于含此类强碱的反应。