[发明专利]PCSK9的新颖结合蛋白在审
| 申请号： | 201480012827.2 | 申请日： | 2014-03-13 |
| 公开（公告）号： | CN105246503A | 公开（公告）日： | 2016-01-13 |
| 发明（设计）人： | G·马茨海纳;C·罗思;A·霍尔鲍姆;R·S·贝尔阿尔巴;M·海纳;A·阿勒斯多菲尔;B·伦德;A·维德曼;山口真司;油谷高秀;桥本隆治;高桥冬留;长崎知夏子;奈良太志;西沢友宏 | 申请（专利权）人： | 第一三共株式会社 |
| 主分类号： | A61K39/00 | 分类号： | A61K39/00;C07K14/435;C07K14/47 |
| 代理公司： | 北京瑞恒信达知识产权代理事务所(普通合伙) 11382 | 代理人： | 曹津燕;张伟 |
| 地址： | 日本东*** | 国省代码： | 日本;JP |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | pcsk9 新颖 结合 蛋白 | ||
1.一种人类泪液脂质运载蛋白的突变蛋白，其中所述突变蛋白包含：
(a)在成熟人类泪液脂质运载蛋白的线性多肽序列的序列位置26-34、56-58、80、83、104-106和108中的任一个或多个处的突变的氨基酸残基；和
(b)在成熟人类泪液脂质运载蛋白的线性多肽序列的序列位置61、101、111、114和153中的任一个或多个处的突变的氨基酸残基，
并且其中所述突变蛋白与PCSK9特异性结合。
2.一种脂质运载蛋白突变蛋白，其是PCSK9的拮抗剂。
3.一种脂质运载蛋白突变蛋白，其竞争LDL-R与PCSK9的结合。
4.一种脂质运载蛋白突变蛋白，其竞争包含SEQIDNO:29和SEQIDNO:33的单克隆抗体与PCSK9的结合。
5.一种脂质运载蛋白突变蛋白，其能够完全或部分抑制PCSK9介导的LDL-R的下调。
6.一种脂质运载蛋白突变蛋白，其能够在存在PCSK9的情况下恢复LDL摄取。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的脂质运载蛋白突变蛋白，其中所述突变蛋白与非人类灵长类动物PCSK9或其免疫原性片段结合，且解离常数(KD)等于或小于10nM。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的脂质运载蛋白突变蛋白，其中所述突变蛋白与小鼠PCSK9或其免疫原性片段结合，且解离常数(KD)等于或小于10nM。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的脂质运载蛋白突变蛋白，其中所述突变蛋白与人类PCSK9或其片段结合，且解离常数(KD)等于或小于10nM。
10.根据权利要求1-6中任一项所述的脂质运载蛋白突变蛋白，其中所述突变蛋白与人类PCSK9或其片段结合，且解离常数(KD)等于或小于1nM。
11.根据权利要求1-6中任一项所述的脂质运载蛋白突变蛋白，其中所述突变蛋白与人类PCSK9或其片段结合，且解离常数(KD)等于或小于0.1nM。
12.根据权利要求1-6中任一项所述的脂质运载蛋白突变蛋白，其中所述突变蛋白与人类PCSK9或其片段结合，且解离常数(KD)等于或小于1pM。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的突变蛋白，其中与成熟人类泪液脂质运载蛋白相比较，所述突变蛋白包含以下氨基酸置换中的至少一个：Arg26→Ser、Phe、Trp、His或Thr。
14.根据权利要求1-12中任一项所述的突变蛋白，其中与成熟人类泪液脂质运载蛋白相比较，所述突变蛋白包含以下氨基酸置换中的至少一个：Glu34→Asn、Thr、Arg或Gly，Leu56→Met、Ser、Gln、Phe、His或Asn。
15.根据权利要求1-12中任一项所述的突变蛋白，其中与成熟人类泪液脂质运载蛋白相比较，所述突变蛋白包含以下氨基酸置换中的至少一个：Ser58→Lys、Ala、Arg、Trp或Pro。
16.根据权利要求1-12中任一项所述的突变蛋白，其中与成熟人类泪液脂质运载蛋白相比较，所述突变蛋白包含以下氨基酸置换中的至少一个：Met31→Ala、Gly、His、Pro、SerAps、Glu或Gln。
17.根据权利要求1-12中任一项所述的突变蛋白，其中与成熟人类泪液脂质运载蛋白相比较，所述突变蛋白包含以下氨基酸置换中的至少一个：Leu33→Tyr、Trp、Tyr、Phe、Pro或Ala。
18.根据权利要求1-12中任一项所述的突变蛋白，其中与成熟人类泪液脂质运载蛋白相比较，所述突变蛋白包含以下氨基酸置换中的至少一个：Ser61→Trp或Phe，Asp80→Ser、Met、Pro、Ile、Gln、Tyr、Ser、Val或Thr。
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