[发明专利]治疗皮肤T细胞淋巴瘤的组合物和方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求35U.S.C.§119(e)下2013年1月7日提交的美国临时申请号61/749,739的优先权，该申请在此以其全部通过引用被并入本文。

关于联邦资助的研究或开发的声明

该发明在国立卫生研究院授予的授权号5R01CA122569-4和R01FD004092下由政府支持作出。政府在发明中具有一定的权利。

发明背景

皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)是一种相对罕见的疾病，在美国具有每年每100,000个人约0.29例的发病率。即使在东部欧洲CTCL被报道为通常的约一半，但是该偏差可归于疾病的医生知晓差异而不是发生的真正差异。在美国，每年有约1,500个鉴定的新病例，并且每年约100-200例死亡。CTCL通常见于老年人(诊断的年龄中值是55-60岁)，并且攻击男人是女人的两倍。诊断的平均预期寿命是7-10年，甚至没有治疗。

CTCL是白血细胞的不痛性(低级)癌症，其主要影响皮肤，其次只影响其它部位。该疾病包括称作辅助T(TH)细胞的T淋巴细胞的不能控制的增殖。辅助T细胞的增殖导致这些异常细胞渗透或浸润进皮肤的真皮和表皮层。皮肤可与痒的、轻微脱皮损害反应，虽然最大浸润的部位不必然对应损害部位。损害最常位于躯干，但是可存在于身体的任何部分。在最常见的疾病——也称作蕈样肉芽肿病(MF)——过程中，斑块状损害发展成可触知的斑块，其是深红色并具有更限定的边缘。最后，皮肤肿瘤可发展。最后，癌症可发展成皮肤外累及，常常在淋巴结或内脏中。在稀有病例中，受累者可发展塞扎里综合征(SS)，MF的白血病变形。

CTCL的增殖性T淋巴细胞被表征为表型CD4+/CD45RO+/CLA+/CCR4+。MF和SS在外周血的累及方面不同。MF通常出现，而没有通过循环恶性T细胞的外周血的明显累及，而SS通常包括散布到血流中的恶性T细胞。外周血的累及通常与细胞介导的免疫有关，包括TH1型细胞因子如，例如，IFN-γ和IL-2的产生减少，和TH2-型细胞因子如，例如，IL-4和IL-5的产生增加。

CTCL患者，特别地SS患者，IL-12产生缺乏，至少部分由减少数目的髓样树突细胞——其是重要的IL-12生产者——产生。IL-12刺激NK细胞和T细胞的增殖，增加NK细胞的细胞溶解活性，并刺激IFN-γ产生，这反过来增加DCs和单核细胞引起的IL-12的产生。

TH1型细胞因子的外源施用在治疗的患者中产生可测量的临床反应。例如，IFN-α、IFN-γ和/或IL-12的施用已用于这样的治疗，但是具有低副作用发生和刺激免疫系统多个组分的能力的有效治疗剂的鉴定继续。

近年已有较多的努力来发现通过刺激免疫系统的某些关键方面，以及通过抑制某些其它方面来起作用的新药化合物(参见，例如，美国专利号6,039,969和6,200,592)。这些化合物，在本文称作免疫应答改性剂(IRMs)，似乎通过导致细胞因子生物合成、共刺激分子的诱导和增加的抗原递呈能力的称作Toll样受体(TLRs)的基本免疫系统机制起作用。

它们可用于治疗多种多样的疾病和状况。例如，某些IRMs可用于治疗病毒疾病(例如，人乳头瘤病毒、肝炎、疱疹)、瘤形成(例如，基底细胞癌、鳞状细胞癌、光化性角化病、黑素瘤)、和TH2介导的疾病(例如，哮喘、变态反应性鼻炎,、特应性皮炎)、自身免疫疾病(例如，多发性硬化)，并且还用作疫苗佐剂。

许多IRM化合物是小的有机分子咪唑并喹啉胺衍生物(参见，例如，美国专利号4,689,338)，但是许多其它化合物种类也已知(参见，例如，美国专利号5,446,153；6,194,425；和6,110,929；和国际公开号WO 2005/079195)，并且更多的仍然正被发现。其它IRMs具有更高的分子量，如寡核苷酸，包括CpGs(参见，例如，美国专利号6,194,388)。

本领域仍然存在对可用于治疗难治的疾病或病症如CTCL的新的和改进的组合物的需要。本发明解决这种需要。

发明概述

一方面，本发明包括在需要其的对象中治疗或改善皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)的方法。在某些非限制的实施方式中，方法包括局部、经皮、真皮内或病灶内施用给对象治疗有效量的包括免疫应答改性剂(IRM)化合物的药物组合物，借此对象中的CTCL被治疗或改善。