[发明专利]位置特异性的非对称氘富集儿茶酚胺衍生物和包含所述化合物的药物

说明书

本发明描述了通式(I)的氘化的儿茶酚胺衍生物以及其生理学上可接受的盐和其在光学上纯的形式的立体异构体、对映异构体或非对映异构体其中R₁为氘，R₂,和R₃独立地选自氢和氘，和其中R₂和R₃中的至少一个具有0.02mol％至100mol％氘范围内的氘富集，和其中R₂和R₃的氘富集彼此不同，和R₂和R₃的氘富集之间的差异为至少5个百分点，R₄为氢、氘、C₁至C₆‑烷基或C₅至C₆‑环烷基、氘化的C₁至C₆‑烷基或C₅至C₆‑环烷基，或在生理条件下容易地被水解或酶裂解的基团。所述化合物可以通过将氘化的和非氘化的化合物以预定义的比例混合来简单地制备。所述化合物在较低的剂量显示抗‑帕金森的疗效，且显示较低的副作用。

本发明涉及位置特异性的非对称氘富集的儿茶酚胺衍生物,它们的制备方法，和包含所述化合物的药物，以及它们在治疗帕金森疾病中的用途。

已知代表性的儿茶酚胺类例如L-DOPA(左旋多巴)以及它们的羧酸酯尤其被用于治疗帕金森病和不宁腿综合症。包含左旋多巴的药物为，例如，左旋多巴L-DOPA作用于脑神经元中的多巴胺浓度。与多巴胺本身不同，L-DOPA能够通过血脑屏障并在脑中被转化为多巴胺。

另外，在药物中将左旋多巴与活性添加剂联合给药。左旋多巴的联合与外周脱羧酶抑制剂、酶儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂、酶单胺氧化酶(MAO)抑制剂和多巴胺β-羟化酶抑制剂一起使用。

就此而论，使用的所述脱羧酶抑制剂为,例如:D,L-丝氨酸-2-(2,3,4-三羟基苄基)酰肼(苄丝肼),(-)-L-α-肼基-3,4-二羟基-α-甲基氢化桂皮酸(卡比多巴),L-丝氨酸-2-(2,3,4-三羟基苄基)酰肼,甘氨酸-2-(2,3,4-三羟基苄基)酰肼和L-酪氨酸-2-(2,3,4-三羟基苄基)酰肼。左旋多巴和脱羧酶抑制剂的联合制剂的示例包括:美多芭(左旋多巴和盐酸苄丝肼)以及(左旋多巴和卡比多巴)等。

COMT抑制剂的示例为恩他卡朋和卡麦角林,和经常使用的MAO抑制剂为盐酸司来吉兰、吗氯贝胺和反苯环丙胺。

吡啶甲酸5-丁酯钙(calcium 5-butyl picolinate)和吡啶甲酸5-戊酯钙(calcium 5-pentyl picolinate)被记载为多巴胺-β-羟化酶的抑制剂(DE-A 2 049 115)。

帕金森病为神经变性的疾病，其具有缓慢的发展过程，其特征在于 可能在疾病的发展中出现或发展的不同症状和征兆。核心症状为运动机能减退和至少一种以下症状：休息性震颤、肌僵硬和姿势反射病损。可能在疾病发展中出现的其他症状为自主神经机能紊乱(autonomic disturbance)、睡眠障碍、嗅觉感觉或温度感觉的障碍，以及抑郁症状和认识功能障碍。

目前药物治疗的要点为通过施用L-DOPA改善病损的多巴氨能神经传递。晚期帕金森病的患者需要更高剂量的多巴胺能药，但是这受到例如波动和不自主运动的运动并发症(称为左旋多巴诱导的运动障碍,LIDs)的限制。特别是在晚期帕金森病的患者(也被称为“帕金森患者”)中，波动可能是由多巴胺的较短的纹状体的持续(半衰期)引起的。已经建立的临床上用于延长纹状体的多巴胺持续的方法为阻断多巴胺的主要代谢分解途径的MAO-B抑制剂的共给药。LIDs的诱发在很多患者中与大剂量L-DOPA所产生的更高的CNS多巴胺水平有关。目前存在正在研发中的用于治疗现有LIDs的不同的药理学方法。