[发明专利]作为呼吸道合胞病毒抗病毒剂的喹喔啉酮和二氢喹喔啉酮

说明书

发明领域

本发明涉及具有抗病毒活性的、具体而言是对呼吸道合胞病毒(RSV)的复制具有抑制活性的喹喔啉酮和二氢喹喔啉酮。本发明进一步涉及这些喹喔啉酮和二氢喹喔啉酮的制备、包括这些化合物的组合物、以及这些化合物用于在呼吸道合胞病毒感染的治疗中使用。

背景

人RSV或呼吸道合胞病毒是一种大的RNA病毒，连同牛RSV一起是副粘病毒科肺病毒(pneumoviridae)亚科的成员。人RSV是造成全世界所有年龄的人群中一系列呼吸道疾病的原因。它是婴儿期和幼儿期下呼吸道疾病的主要原因。超过一半的婴儿在他们出生后第一年遭遇RSV，并且几乎所有婴儿在他们出生后头两年内遭遇RSV。在幼儿中的感染可以引起持续多年的肺损害，并且在以后的生活中可以引起慢性肺疾病(慢性气喘、哮喘)。大龄儿童和成人在RSV感染时经常患有(重)普通感冒。在晚年，易感性又增加，并且RSV已牵连了老年人中许多肺炎的爆发，导致显著的死亡率。

被来自给定亚群的病毒感染并不会在下一个冬季中保护免于随后被从相同亚群分离的RSV所感染。因此尽管仅存在两种亚型(A和B)，但是再次感染RSV是常见的。

当今仅有三种药被批准用于对抗RSV感染。第一种是病毒唑(一种核苷类似物)，它提供一种用于住院儿童严重RSV感染的气溶胶治疗。给药的气溶胶途径、毒性(致畸性风险)、成本和高度可变的效力限制了它的使用。其他两种药，(RSV-IG)和(帕利珠单抗)，多克隆和单克隆抗体免疫刺激剂，均旨在以预防性方式使用。两者均很昂贵，并且需要肠胃外给予。

迄今为止开发安全并有效的RSV疫苗的其他尝试均遭遇失败。灭活疫苗不能保护对抗疾病，并且事实上在一些情况中在后续感染期间增强疾病。已经尝试减毒活疫苗，获得有限的成功。清楚地，存在一种针对RSV复制有效无毒并且易于给药的需求。特别优选的是提供对抗RSV复制的、可以经口服给予的药物。

涉及苯并咪唑抗病毒剂的参考文件是WO 2012/080446。在此化合物被呈现为具有抗RSV活性。关于就5-取代的苯并咪唑化合物的RSV抑制而言结构-活性相关性的参考文件是王(X.A.Wang)等人，《生物有机和医药化学快报》(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters)17(2007)4592-4598。

希望的是提供具有抗病毒活性的新药。特别希望的是提供具有RSV复制抑制活性的新型药物。另外希望的是发现具有口服抗病毒活性的化合物。

发明概述

为了更好地解决前述希望中的一种或多种，在一方面，本发明呈现了由化学式I表示的抗病毒喹喔啉酮和二氢喹喔啉酮化合物：

或其一种立体化学异构的或互变异构的形式，其中：

X独立地是CH或N；

Y是N或N-R₄；

Z₁是N或C-R₆；

Z₂是N或C-R₃；

R₁选自H、卤素、C₁-C₆烷基以及C₃-C₇环烷基的组；

R₂是-(CR₇R₈)_n-R₉；

R₃选自由H、C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、CF₃以及卤素组成的组；

R₄选自由H、C₁-C₆烷基以及C₃-C₇环烷基组成的组；

R₆选自由H、卤素、芳基以及杂芳基组成的组，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个R₁₀取代；

R₇和R₈各自独立地选自H、C₁-C₆烷基或C₃-C₇环烷基；