[发明专利]用于治疗革兰氏菌感染的吸附剂及血液灌流装置

说明书

技术领域

本发明涉及血液净化和医用材料领域，具体是一种用于治疗革兰氏菌感染的吸附剂及含有该吸附剂的血液灌流装置。

背景技术

革兰氏菌

革兰氏菌包括革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌，大多数肠道菌多属于革兰氏阴性菌，它们产生内毒素，靠内毒素使人致病；而大多数化脓性球菌都属于革兰氏阳性菌，它们能产生外毒素使人致病，常见的革兰氏阳性菌有：葡萄球菌（Staphylococcus）、链球菌(Streptococcus)、肺炎双球菌、炭疽杆菌、白喉杆菌、破伤风杆菌等。以往很多研究者更关注革兰阴性菌感染及内毒素血症的研究，而对革兰氏阳性菌脓毒症鲜有问津。

大规模流行病学资料显示，近年来由革兰阳性菌引起的脓毒症和脓毒性休克明显增多，目前已达脓毒症发病率的50%以上。其中金黄色葡萄球菌（金葡菌）感染的发病率位居首位，是烧伤创面感染、急性肝功能衰竭和血源性肾炎等疾病的主要病原菌。其致病的严重程度及致死率与革兰阴性菌相当，且通常与革兰阴性菌脓毒症同时发生、协同作用，使脓毒症的病理生理过程进一步恶化，严重威胁着患者的生命。此外炎性因子的急剧增多也与革兰氏阳性菌感染的脓毒症等疾病关系紧密。脓毒症常见的并发症包括休克、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症、深静脉血栓形成、应激性溃疡、代谢性酸中毒、弥漫性血管内凝血（DIC）甚至多器官功能不全。

革兰氏阳性菌细胞壁较厚，约20～80nm。肽聚糖含量丰富，有15～50层，每层厚度1nm,约占细胞干重的50～80%。另外，还有大量带负电荷的特殊组份磷壁酸。

在治疗上，大多数革兰氏阳性菌都对青霉素敏感（结核杆菌对青霉素不敏感）。但近二十年来，我国医院临床上对抗生素的滥用，特别是第三代头孢菌素的过度滥用，不仅造成了医疗费用的快速上涨，而且引发了我国革兰菌阳性菌感染发生率快速上升与蔓延的态势。

专利CN102112125公开了用于治疗革兰氏阳性菌感染的抗菌联合治疗法，其中有粘菌素、乳酸链球菌肽、D-环丝氨酸、磷霉素、磷霉素氨基丁三醇、磷霉素二钠和多粘菌素B以及它们的衍生物中的一种或多种所组成的组合。但大部分阳离子抗菌肽具有溶血副作用，且抗生素的滥用导致人体内对抗生素产生抗性，迫使治疗药物需要不断更新换代。

在临床应用较多的治疗方法是采用血液净化方法，即将血液引入装有固定吸附剂的容器中，以吸附清除某些外源性和内源性的毒物，达到血液净化的目的。现有的血液净化技术中大多采用以聚苯乙烯纤维为载体、多粘菌素B作为配基的吸附剂，来治疗革兰氏菌感染，例如，日本专利公开号的6-11331，其主要用于治疗受革兰氏阴性菌感染的疾病，但其配基多粘菌素B具有肾毒性和神经毒性，其脱落具有安全性风险。也有少量应用于治疗受革兰氏阳性菌感染的疾病的研究；而专门用于治疗受革兰氏阳性菌感染的疾病的灌流器的技术产品比较少。

Nisin素

Nisin素是一种乳酸链球菌素（亦称乳链菌肽）的天然生物活性抗菌肽，利用生物技术提取的一种纯天然、高效、安全的多肽活性物质。Nisin也是一种窄谱抗菌剂，其机理主要是通过阳离子表面活性剂，影响细胞膜和抑制革兰氏阳性菌的细胞壁的合成来杀死细菌的，其能有效地杀死和抑制引起食品腐败的革兰氏阳性菌，如乳酸杆菌、肉毒杆菌、葡萄球菌、李斯特菌、耐热腐败菌、棒杆菌、小球菌、明串球菌、分枝杆菌等。特别是对产生孢子的细菌，如芽孢杆菌、梭状芽孢杆菌、嗜热芽孢杆菌、致死肉毒芽孢杆菌、细菌孢子等有很强的抑制作用。在较酸性的条件下，Nisin素甚至能够杀灭革兰氏阴性菌和其它菌种，健康状态下人体内的体液是一种平衡态，疾患状态下人的体液是不平衡态，整体上多呈现酸性态。这对于有代谢性酸中毒的情况效果尤好。

但Nisin素稳定性差，易于降解，而固载Nisin作为配基可以提高稳定性，但由于Nisin素分子内可通过硫醚键形成五个内环，使其分子体积和阻力较大，难以牢固地结合在载体上，甚至堵塞载体孔道，因此固载困难，制备出的吸附剂难以达到良好的吸附治疗效果。

蜂毒肽