[发明专利]一种用于局部晚期直肠癌治疗的控释药物制剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用于局部晚期直肠癌治疗的控释药物制剂的制备方法。

背景技术

大肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，全世界每年大约有接近一百万新发病例，同时至少五十万患者死亡。手术治疗是早期直肠癌患者的首选疗法，但直肠癌单纯手术治疗后有较高的复发率, 而且有相当多的患者发现时已为晚期。

对于晚期患者进行单纯放疗或化疗的疗效均不理想, 有必要研究新的治疗方法, 尤其是两者联合治疗。然而放疗与化疗的联合疗法会给患者带来较大的毒副作用，临床耐受不佳，影响了治疗效果，导致临床上中位生存时间和平均生存时间仍然不高，尚存在较大改进空间。

卡培他滨（商品名：希罗达）是一种氟尿嘧啶氨基甲酸酯类抗肿瘤药，临床用于晚期转移性乳腺癌, 结、直肠癌以及其他实体瘤的治疗, 具有良好的抗肿瘤作用和临床应用前景。

口服结肠靶向定位释药系统是通过多种制剂技术使药物口服后，在胃及小肠内不释放，只有达到回盲部位或结肠部位才能定位释放的一种新型控释系统。该系统具有高效的靶部位释药能力和减少的毒副作用。

结肠靶向定位释药对于需经大肠给药治疗的疾病有特殊的意义。普通口服制剂给药后，有些药物在到达结肠和直肠前就会被吸收或降解，而口服结肠定位释药可将药物直接送至结肠，药物能以较高浓度分散于整个结肠。结肠定位粘附微丸是在结肠定位给药系统的基础上，使制剂在一定时间范围内粘附于结肠黏膜表面并以一定速度释放出包裹于其内部的药物，达到提高药物局部浓度和生物有效性的目的。生物粘附剂作为药物载体，具有无毒性、良好的生物相容性、易与药物混合及良好的释药性能、价廉易得等特点，其来源有合成和天然来源等多种类型。

控释制剂是更为高级的药物载体，经过精细制备和控制，能够实现药物的定时定位释放。目前常见地有pH敏感载体，温度敏感载体等。聚四氟乙烯是一种常用的化工产品，其在接受射线照射后会出现机械性能的变化。加入聚四氟乙烯材料的药物载体变得对放射线敏感，其在接受放射线照射后，由于材料机械性能的改变而裂解释放出药物。这种对放射线敏感的药物载体尚未见诸报道。

综合现有技术的不足，本发明意欲制备一种用于局部晚期直肠癌治疗的控释药物制剂。

发明内容

本发明在于提供一种用于局部晚期直肠癌治疗的控释药物制剂的制备方法，该制剂以卡培他滨作为药物有效成分，使用放射线敏感的结肠靶向定位药物载体，制成控释药物制剂，与放射治疗联合应用，用于治疗局部晚期直肠癌。以提高治疗效果，降低毒副作用。

本发明的用于局部晚期直肠癌治疗的控释药物制剂为靶向小丸，其由内到外分别为载药丸芯层、粘附层、隔离层及包衣层，含有以下组分(重量百分比)：

载药丸芯

卡培他滨10％-30％

填充剂10％-60％

聚四氟乙烯10％-20％

粘附剂10％-30％

粘合剂5％-15％

隔离层

蜡质材料载药丸重5％

抗粘剂蜡质材料重2％

包衣层

高分子包衣材料隔离丸重5％-15％

增塑剂高分子包衣材料重1％-30％

润滑用辅料高分子包衣材料重1％-200％

溶媒高分子包衣材料重3％-200％。

填充剂选如甲基纤维素、乙基纤维素。

粘附剂选自明胶、果胶、卡波姆、壳聚糖、海藻酸盐及白芨胶，本发明优选卡波姆、壳聚糖、海藻酸盐及白芨胶，更优选卡波姆、壳聚糖及白芨胶。

粘合剂优选水、乙醇、PVP及HPMC。

蜡质材料选自：硬脂酸、硬脂醇、巴西棕榈蜡、蜂蜡、十八醇、十六醇一种或几种，优选硬脂酸、十八醇及巴西棕榈蜡，更优选硬脂酸和十八醇。

抗粘剂选择滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、二氧化硅及硬脂酸镁一种或几种，优选滑石粉、微粉硅胶及硬脂酸镁。

包衣液选自丙烯酸树脂类选自Eudragit L100-55、Eudragit L100、Eudragit S100和乙基纤维素选自Aquacoat和sulease，优选丙烯酸树脂类EudragitL100-55、Eudragit L100、Eudragit S100，浓度为0.3％-3％。

增塑剂选自柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇及蓖麻油一种或几种，优选柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯。