[发明专利]一种基于复合瓷质体的靶向线粒体纳米粒的制备及应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种靶向线粒体纳米粒的制备及应用，具体地说是一种修饰有靶向因子的纳米载药复合脂质体的制备和应用。

背景技术

线粒体功能障碍是造成人类很多疾病的原因，比如阿尔茨海默症，帕金森氏症、肥胖症、糖尿病等(文献1：DuchenMR.MolAspectsMed(2004)25:365-451；文献2：FuldaS.,GalluzziL.,KroemerG.,NatRevDrugDiscov(2010)9:447-464；文献3：GalluzziL,etal.,MolAspectsMed(2010)31:1-20)。现在已经研制出很多药物，可以在体外的条件下很好地治疗线粒体类疾病，如治疗阿尔茨海默症的抗氧化剂(文献4：JayaR.P.Prasanthi,MatthewSchrag,etal.,JournalofAlzheimer’s(2012)30:167-182)、治疗癌症的化疗药物(文献5:NeuzilJ,etal.,JBioenergBiomembr(2007)39:65–72)、治疗肥胖症的抗氧化磷酸化去偶联剂等(文献6：FrancescoH.Blaikie,StephanieE.Brown,etal.,BiosciRep(2006)26:231-243)。但是这些药物如何安全的进入线粒体并且能实现长期的稳定治疗，是需要解决的关键问题(文献2：FuldaS.,GalluzziL.,KroemerG.,NatRevDrugDiscov(2010)9:447-464)。

现今研究的较多的纳米药物载体，主要有无机纳米粒(金属纳米颗粒、介孔硅纳米药物载体、碳纳米管纳米药物载体)、高分子聚合物(人工合成两亲性酯类高分子、人工合成两亲性肽类高分子、天然多糖改性高分子)、树枝形聚合物、聚合物-药物偶联体(聚合物PGA、HPMA、PEG等)和脂质体(文献7：BanghamAD,StandishMM,WatkinsJC.JournalofMolecularBiology,1965,13(1):238)。脂质体具有良好的生物相容性，而且其独特的双分子层结构可以使其在疏水性分子层内装载疏水性药物、亲水性核心包埋疏水性药物，同时其表面也可以吸附或修饰功能基团，实现载体的功能性。在脂质体研究初始至今，一直受到人们的关注。现今已有多种脂质体被FDA批准用于临床，如阿霉素脂质体、两性霉素B脂质体、维替泊芬脂质体、阿糖胞苷脂质体、硫酸长春新碱脂质体、盐酸多柔比星脂质体、伊立替康脂质体等。

但脂质体本身形态学的不稳定性限制了它的应用。1999年，日本学者KiyofumiKatagiri在脂质体的基础上，引入硅氧成分，制备了一种新型的复合脂质体，并将其命名为瓷质体(Cerasome)(文献8：KiyofumiKatagiri；JSol-GelTechnol(2008)46:251-257)。瓷质体首先是通过分子设计，合成一种含有乙氧基硅的有机复合大分子，并以此为原料通过溶胶-凝胶和自组装制备得到双层囊泡纳米粒。乙氧基硅通过脱水缩合在纳米粒的表面形成一层只有分子厚度的生物相容性良好的Si-O-Si网状结构。Si-O-Si网状结构的存在，不仅维持了脂质体的优势，也提高的脂质体的形态学稳定性。质体不仅可以包埋各种水溶性和脂溶性药物，而且可包埋两亲性药物，不易泄漏，且载药量和包封率均高于传统脂质体。研究也表明，瓷质体包埋的药物，可以有效地实现药物的缓慢释放(文献9：ZhongCao,YanMa,XiuliYue,ShouzhuLi,ZhifeiDai；Chem.Commun.,2010,46,5265–5267；文献10：ZhongCao,etal.,ColloidandSurfacesB:Biointerfaces98(2012)97-104)。利用瓷质体可望将一批已知高毒性的活性药物安全有效地应用于临床治疗，包括抗癌药、抗生素类药、抗真菌类药或多肽类药物等。

以可有效实现线粒体靶向定位能力的线粒体靶向小分子三苯基膦(Triphenylphosphine，TPP)为模型靶向分子(文献11：SeanMarrache,ShantDhar；PNAS(2012)09(40):16288-16293)，基于瓷质体的形态学的稳定性、良好的生物相容性和可实现药物控制释放的优势，结合线粒体类疾病需要长期缓慢治疗的需求，本发明在瓷质体的表面，修饰靶向小分子TPP实现药物在靶向位点的缓慢释放，为线粒体类疾病等的治疗，提供了技术平台。

发明内容