[发明专利]2-(1-氢-4-四唑)-4’-甲基联苯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种2-(1-氢-4-四唑)-4’-甲基联苯的合成方法。

背景技术

2-(1-氢-4-四唑)-4’-甲基联苯（Ⅰ）是合成血管紧张素Ⅱ拮抗类药物的关键中间体，如洛沙坦、替米沙坦、缬沙坦、伊贝沙坦等。此类药物具有高效、安全、耐受性好、靶器官保护等特点，发展势头强劲，前景广阔。因此，2-(1-氢-4-四唑)-4’-甲基联苯合成工艺的改进对整个沙坦类药物的合成研究及生产都具有非常重要的意义。

对于四氮唑的合成，经典方法是腈在Me₃SnCl₃或(n-Bu)₃-SnCl₃催化下用NaN₃制备，但NaN₃属于剧毒试剂，且极易爆炸。此外，Me₃SnCl₃或(n-Bu)₃-SnCl₃属剧毒试剂，在终产品中会有重金属残留，在药物生产中的应用极为慎重。许多科学工作者为此付出了不懈的努力，现有技术中，四氮唑类化合物的化学合成是以胺或胺盐催化剂在有机溶剂中制备。但始终无法摆脱以腈为原料和叠氮钠反应来制备四氮唑，原料运输及保管都存在安全隐患，在药物生产中的应用极为不便。

发明内容

本发明的目的在于提供一种安全、高收率、高纯度的2-(1-氢-4-四唑)-4’-甲基联苯的合成方法。

本发明的技术解决方案是：

一种2-(1-氢-4-四唑)-4’-甲基联苯的合成方法，其特征是：包括下列步骤：以2-羧基-4’-甲基联苯为原料，与苯磺酰胺在高温熔融条件下反应，继而加入醋酸铵继续高温熔融条件下反应，制得2-脒基-4’-甲基联苯；然后2-脒基-4’-甲基联苯和水合肼发生取代反应，制得4'-甲基 - [1,1' - 联苯]-2 - 甲酰胺酰肼；最后4'-甲基 - [1,1' - 联苯]-2 - 甲酰胺酰肼和亚硝酸钠发生环合反应得到2-(1-氢-4-四唑)-4’-甲基联苯。

2-羧基-4’-甲基联苯与苯磺酰胺的反应温度为230℃，加入醋酸铵后的反应温度为180℃。

2-脒基-4’-甲基联苯和水合肼发生取代反应的溶剂是甲醇、乙醇或叔丁醇。

4'-甲基 - [1,1' - 联苯]-2 - 甲酰胺酰肼和亚硝酸钠发生环合反应所用的酸为醋酸、盐酸或硫酸，所用的溶剂为水、乙醇或醋酸。

本发明反应条件温和，操作简便，适合工业化生产。

本发明优点还在于：避免使用腈为原料，而是创新性的使用了羧酸为原料；避免了使用剧毒且易爆试剂的使用，如叠氮钠等试剂；原料易得、安全，便于生产管理；成本较低，减少三废污染。

下面结合实施例对本发明作进一步说明。

具体实施方式

2-脒基-4’-甲基联苯的制备（Ⅲ）

将2-羧基-4’-甲基联苯（106.12g，0.50mol）和苯磺酰胺（157.19g，1.00mol）置于反应瓶中，加热熔融，开动搅拌，继续升温至230℃，继续搅拌反应1h。然后加入400g醋酸铵，温度降至180℃继续反应4h，将反应液倒入大量水中，减压过滤除去不溶物，将滤液用氨水调pH至8-10，析出白色固体，减压过滤，烘干，得白色固体（63.88g，产率60.8%）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO, ppm) δ: 7.31-7.44 (m, 6H), 7.20 (d, 2H), 6.06(s,3H), 2.33（s，3H）。

4'-甲基 - [1,1' - 联苯]-2 - 甲酰胺酰肼（Ⅳ）的制备

将化合物Ⅲ（42.02g，0.20mol）置于反应瓶中，加入200mL无水乙醇，搅拌溶解，然后加入16.7mL浓盐酸，加入80%水合肼（25.00g，0.40mol），加热回流反应4h。旋蒸除去溶剂，加入二氯甲烷溶解，然后滴入大量乙酸乙酯中，析出白色固体，减压过滤，烘干，得白色固体（43.22g，产率96.1%）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO, ppm) δ: 7.30-7.42 (m, 6H), 7.18 (d, 2H), 5.31(s,2H)，4.63(s，2H)，2.33(s，2H)。

2-(1-氢-4-四唑)-4’-甲基联苯（Ⅰ）的制备