[发明专利]五环三萜类胆固醇酯转运蛋白抑制剂、其药物组合物及医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及一系列五环三萜化合物作为胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂的用途，特别是在制备抗心脑血管疾病药物、抗动脉粥样硬化疾病药物和抗高血脂症药物等方面的应用。本发明还公开了新型五环三萜化合物及其作为CETP抑制剂的用途及药物组合物。

本专利申请要求中国专利申请(申请号201310719496.3，申请日：2013年12月24日，发明创造名称：五环三萜类胆固醇转运蛋白抑制剂、其药物组合物及医药用途)的优先权。

背景技术

高血脂症是指血清脂质浓度异常升高的状态。血清脂质包括胆固醇、磷脂和甘油三酯等。流行病学研究表明，高血脂症(尤其是高胆固醇血症)是动脉粥样硬化疾病的三种危险因素之一。因此，控制血清脂质(尤其是胆固醇)水平对于预防和治疗动脉粥样硬化相关的心脑血管疾病是非常重要的。所述动脉粥样硬化相关的心脑血管疾病包括心肌梗死、心绞痛和脑梗塞等。

许多免疫学调查显示，低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的高血浆水平是动脉粥样硬化疾病的一个危险因素。实际上，能够降低LDL胆固醇水平的药物，例如3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂他汀类药物已经用于预防各种类型动脉粥样硬化性疾病(特别是冠心病及脑卒中)。目前，最强效的他汀类药物在最大应用剂量下可使患者低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平平均下降约64％。由于其突出的有效性及安全性，他汀类药物已经成为有史以来临床应用最为广泛的药物之一。然而，有相当数量的患者因为出现较为严重的肝损害、肌痛、肌病甚至是致命性的横纹肌溶解而不能耐受他汀类药物治疗。此外，对于一些特殊人群，如纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH)患者，现有的药物治疗仍极难使LDL-C水平达标。

最近，许多免疫学调查和大范围的临床试验揭示，高密度脂蛋白(HDL)胆固醇的低血浆水平是导致动脉粥样硬化疾病的潜在危险因素。已知HDL具有各种抗动脉粥样硬化作用，人们将注意力都集中在可以提高HDL胆固醇水平的药物的潜力上，以将其作为预防或治疗动脉粥样硬化疾病的手段。但是，并没有可以满意地用于此目的的药物。贝特类和HMG-CoA还原酶抑制剂在提高HDL胆固醇水平方面活性较低；烟酸衍生物可以显著提高HDL胆固醇水平， 但是具有严重的耐受性问题。因此，临床上需要耐受性良好的药物，其能够显著提高HDL胆固醇水平，从而预防或逆转动脉粥样硬化的进行。

胆固醇酯转移蛋白(CETP)主要由肝脏合成的一种476个氨基酸序列的糖蛋白，分泌入血后与HDL呈结合状态，其能够催化胆固醇酯(CE)从含量高的HDL转向VLDL和LDL，从而使HDL胆固醇减少，VLDL胆固醇和LDL胆固醇增多。因此，人们预计能够抑制CETP活性的化合物，可以阻断胆固醇酯从HDL向VLDL和LDL的迁移，从而升高HDL胆固醇水平和降低LDL胆固醇水平。目前，尚未有小分子CETP抑制剂上市。2006年，辉瑞公司(Pfizer)终止了第一个CETP小分子抑制剂Torcetrapib的III期临床研究，因为受试者出现了高血压升高和醛固酮水平升高的副作用。2012年，由于“缺乏有意义的临床疗效”，罗氏/日本烟草联合终止了Dalcetrapib(RG-1658或JTT-705)的III期临床试验。Merck公司的Anacetrapib(MK-0859)和Eli Lilly公司的Evacetrapib(LY-2484595)正处于III期临床试验阶段。

然而，目前在研的小分子CETP抑制剂都具有明显的缺陷。例如，这些化合物水溶性差，在体内不能被充分吸收，甚至以普通制剂形式口服给药时也不能获得产生药用效果的充足的血液水平。此外，这些化合物具有潜在的升高体内醛固酮水平的能力，从而引发高血压风险。因此，临床上迫切需要开发更安全、有效的新型CETP抑制剂。

发明内容

本发明公开了五环三萜化合物作为胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂的用途，这是一类新型的CETP抑制剂。本发明提供的胆固醇酯转运蛋白抑制剂包括通式I或II所示的五环三萜类化合物及其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：