[发明专利]一种伊沙匹隆化合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及伊沙匹隆新晶型及其制备方法，本发明还涉及使用这种伊沙匹隆组合物治疗乳腺癌中的应用。

背景技术

伊沙匹隆（Ixabepilone），FDA批准百时美施贵宝公司的埃博霉素（epothilone）B半合成同系物伊沙匹隆注射剂（ixabepilone，Ixempra）上市，单一用药治疗对蒽环类、紫杉醇类和卡培他滨等药物产生抗药性的转移性或伊沙匹隆是一种类似紫杉醇微管蛋白聚合和抑制微管解聚活性的埃博霉素类抗肿瘤化疗新药，由百时美施贵宝公司研发生产。2007年10月FDA批准Ixempra单药或与卡培他滨联用用于治疗蒽环类、紫杉烷衍生物和卡培他滨治疗无效的转移性或局部进展的晚期乳腺癌。伊沙匹隆是半合成埃博霉素β内酰胺类似物，属于新一代抗有丝分裂药物，其作用机制与紫杉醇类药物类似，可与微管蛋白结合导致癌细胞无法顺利进行有丝分裂，进而使癌细胞产生凋亡，在抗肿瘤谱、抗肿瘤活性、安全性、水溶性及合成方法等方面均优于紫杉醇。伊沙匹隆是第一个埃博霉素类全新抗肿瘤药物，可与微管蛋白结合而导致癌细胞不能顺利进行有丝分裂，最终使肿瘤细胞凋亡。伊沙匹隆具有全新的化学结构，与紫杉醇类具有不同的微管结合位点，因此具有更强的抗肿瘤活性。而且，伊沙匹隆对肿瘤耐药机制易感性低。伊沙匹隆化学名为：[1S-[1R，3R(E)，7R，10S，11R，12R，16S]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。

其结构式为：

分子式为C27H42N2O5S，分子量为506.70.

美国专利USRE39251保护了伊沙匹隆晶型A和晶型B，世界专利WO2011153221A1公开了伊沙匹隆晶型A，B，C，D，E，F，G，H，I，J，K，L。

在研究过程中，重复现有技术的方法，得到的伊沙匹隆杂质个数较多，杂质总量较高。本发明得到的伊沙匹隆，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好。

发明内容

本发明的一个目的，公开了一种伊沙匹隆化合物晶体。

本发明的另一个目的，公开了伊沙匹隆化合物晶体的制备方法。

本发明的又一个目的，公开了伊沙匹隆的药物组合物。

本发明还公开了伊沙匹隆的化合物晶体在制造治疗乳腺癌的药物中的应用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明提供了一种伊沙匹隆化合物，该伊沙匹隆化合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：CuKa靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下，

本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。

本发明的另外一个目的，公开了伊沙匹隆化合物晶体的制备方法，

文献报道，伊沙匹隆有多种制备方法，因其精制方法不同，熔点有较大不同;杂质的数量及总量较大。本发明人通过大量的实验，探索精制溶剂与得到的伊沙匹隆晶体的质量关系，通过将伊沙匹隆在乙醇—乙酸—水溶液中加热溶解，然后加入分阶段降温，得到本发明伊沙匹隆化合物晶体的制备方法。令人惊奇地，该伊沙匹隆化合物晶体具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好。

该制备方法是从大量的单一或混合溶剂中筛选出来的，没有方法可以教导得出。实验过的部分溶剂有，水；甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，丙二醇等；丙酮等酮类试剂；乙醚和二异丙醚等醚类试剂；酯类，如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，丁酸乙酯，丁酸甲酯等；乙腈；二氯甲烷，三氯甲烷，己烷，庚烷，甲苯，四氢呋喃,DMF等等。使用它们的单一或混合溶剂，混合溶剂可以是两种，三种或四种溶剂混合，混合溶剂中各种溶剂的比例不同。

具体包括下列步骤：伊沙匹隆加入2-3倍（重量—体积比）乙醇—乙酸—水=5-9：0.5-1：1-2的混合液中，加热至50℃-55℃，趁热过滤，滤液30℃-35℃保温3-4小时，10℃-15℃，再保温3-4小时，析出结晶，过滤，经干燥即得到上述伊沙匹隆化合物晶体。

所用伊沙匹隆，根据现有文献提供的方法合成，合成的伊沙匹隆的化学结构经核磁共振氢谱，元素分析，证明化学结构是正确的。