[发明专利]一种别嘌醇的溶析结晶方法

说明书

技术领域

本发明属于医药和化工技术领域，具体涉及到一种别嘌醇的溶析结晶方法。

背景技术

别嘌醇也称为别嘌呤醇、阿罗嘌呤、别嘌呤醇、塞洛力、羟吡唑嘧啶，英文名为Allopurinol，化学名为1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇，化学结构式如下所示：

别嘌醇为一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，适用于原发性或继发性血清尿酸增多的各种疾病，例如痛风、急性或慢性白血病、真红细胞增多症、多发性骨髓瘤及其它恶性肿瘤在化疗或放疗时细胞大量坏死所致的高尿酸血症，并可预防治疗尿酸盐性肾病等，疗效显著，副作用很小，因此目前在临床上应用广泛。

目前常用的别嘌醇的制备方法如下，未本美等.别嘌醇合成方法的改进[J].化学试剂，2007，29(10)：635～636的方法：由氰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯加入氯化锌催化缩合，生成α-乙氧次甲基氰乙酸乙酯，再与水合肼环、甲酰胺加入氯化氢气体催化制得别嘌醇粗品，其合成路线如下所示：

上述合成路线所制得的别嘌醇粗品杂质较多，因此在实际生产工艺中还需对别嘌醇粗品进一步进行提纯方能制得别嘌醇成品。目前的别嘌醇粗品的纯化方法主要有三种：

1.水精制法

庄东.新型水法精制别嘌醇工艺探索[J].化学工程与装备，2012，1：35～38的方法，别嘌醇粗品：纯化水；活性炭按照重量1∶(80～120)∶0.1的配比，放入带有压力表并可承受0.1MPa压力的的反应器中。在密闭的条件下，进行加热，控制好内压在0.01Mpa～0.08Mpa、温度控制在100℃～108℃条件下，脱色0.5小时，然后趁热过滤，滤液在结晶器中进行冷却，冷却至5℃后，静置结晶8小时，然后在过滤、干燥，制得别嘌醇成品。该方法蒸汽消耗量很大，压力操作安全风险加大，需要的设备大，产量小，脱色后冷却析晶时需大量的冷却水、能耗高、废水量大，不利于环境保护。

2.酸碱精制法

CN102153560A公开了以下方法：将别嘌醇在水中碱化转化成钠盐以增大其溶解度，脱色精制，而后再酸化成别嘌醇。该方法的用水量虽然较少，但是操作比较繁琐，容易形成包裹引入金属离子，酸化不完全，样品容易在过碱过酸环境中遭到破坏，影响产品收率、质量。

3.溶剂精制法

CN103896944A公开了以下方法：将别嘌醇粗品热溶于乙二醇、N，N-二甲基甲酰胺等极性溶剂中，加活性炭脱色后，趁热过滤，并用所述溶剂洗涤炭渣，滤液冷却析晶，滤出结晶，水洗，抽干，经干燥获精品别嘌醇。该方法用溶剂量也减少，但乙二醇、N，N-二甲基甲酰胺属于二类有机溶剂，乙二醇沸点197.85℃，《人用药物注册技术要求国际协调会议》(ICHQ3C)残留限制620ppm；N，N-二甲基甲酰胺沸点153.0℃，ICHQ3C残留限制880ppm。这两种溶剂的残留限度要求高，沸点高，干燥过程中有机溶剂不易烘干，结晶法导致产品有机残留高，影响产品质量。

因此，迫切需要开发出新的具有实用价值的别嘌醇结晶方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于一种别嘌醇的溶析结晶方法，解决工业上生产方法普遍存在操作繁琐、能耗高、设备生产效率低、废水量大、有机残留高、产品部容易达到药用要求等缺陷，本方法得到的别嘌醇质量指标稳定地达到2010年版《中国药典》的要求。

1、本发明是通过以下技术方案实现的，包括以下步骤：

1)在98℃～148℃的温度内将别嘌醇粗品溶解于砜类溶剂中；

2)将步骤1)得到的溶液加入抗溶剂中析晶，分离得到别嘌醇。

2、根据权利要求1所述的方法，其中在步骤1)中所述的砜类溶剂选自环丁砜、二甲基亚砜，优选二甲基亚砜。

3、根据权利要求1所述的方法，其中在步骤2)中所述的抗溶剂为纯化水。

4、根据权利要求1所述的方法，其中在步骤1)中所述的砜类溶剂的重量为别嘌醇粗品重量的4～10倍。

5、根据权利要求3所述的方法，别嘌醇粗品与纯化水的重量比为1∶(2～6)。

6、根据权利要求4所述的方法，其中当所述的砜类溶剂为环丁砜时，所述的别嘌醇粗品与所述的环丁砜的重量比为1∶(5～10)。

7、根据权利要求4所述的方法，其中当所述的砜类溶剂为二甲基亚砜时，所述的别嘌醇粗品与所述的二甲基亚砜的重量1∶(4～8)。