[发明专利]一类含1-苯磺酸基-2-苯乙烯基-5-硝基咪唑衍生物的合成及其生物活性评价

说明书

技术领域

本发明涉及一类作为EGFR/HER-2抑制剂的含1-苯磺酸基-2-苯乙烯基-5-硝基咪唑衍生物的合成、制备及其在抗癌药物中的应用。 

背景技术

表皮生长因子受体和同源HER-2/ErbB-2蛋白激酶属于I型或者ErbB/HER受体酪氨酸激酶家族，与细胞的增值、存活、黏附、迁移和分化有密切联系。已成为在家族四名成员中最可行的抗肿瘤分子靶点，其他的分别是HER-3and HER-4。在乳腺、卵巢、非小细胞肺癌中经常能发现表皮生长因子受体和HER-2过度表达或者激活突变，使得它们成为这些癌症的治疗目标。表皮生长因子受体以及HER-2成为当前研究热点，它们的过度表达以及异常激活通常能导致细胞恶性转化。并且它们与术后不良、放疗和化疗耐受以及肿瘤血管生成有关。EGFR和ErbB-2的封锁已被临床验证成为肿瘤治疗的一个有吸引力的方法。 

在以前的研究中，甲硝唑，一种硝基咪唑类药物，由于它对低氧肿瘤或者实体肿瘤低氧区的分子标记的亲和力，已被广泛研究作为放射增敏剂使用。2-硝基咪唑衍生物，比如米索硝唑、依他硝唑，已被报道具有有效的放射增敏作用。在机制层面，硝基咪唑类衍生物表现出在肿瘤区渗透和积累的倾向，并可以进行还原反应产生可以破坏蛋白质和核酸的亲电物质，这引起相当大的关注。据我们所知，一些文献报告中描述的合成和具有EGFR抑制活性的化合物在硝基咪唑环的2位修饰已被发表。很明显，甲硝唑羟基和硝基的代谢活化中发挥关键作用。甲硝唑衍生物取代的2-甲基可能有希望成为开发新的，有效的和安全的导向化合物。所有这些鼓励我们不断设计和筛选含有苯磺酸的新甲硝唑作为潜在的EGFR抑制剂。 

发明内容

本发明的目的在于提供一类作为EGFR/HER-2抑制剂的含1-苯磺酸基-2-苯乙烯基-5-硝基咪唑衍生物的合成、制备及其在抗癌药物中的应用。 

本发明的技术方案如下： 

1.1-苯磺酸基-2-苯乙烯基-5-硝基咪唑衍生物的合成，其特征是它有如下通式： 

1.1-苯磺酸基-2-苯乙烯基-5-硝基咪唑衍生物的制法，它由下列步骤组成： 

步骤1 在反应容器中依次加入甲硝唑、不同取代基的苯甲醛，加入适量的有机溶剂，在适当条件下搅拌、溶解，然后快速加入甲醇钠甲醇溶液。在室温条件下反应一段时间(TLC跟踪反应，直至至少一种原料很少甚至没有)，在反应结束后，获得粗产品，粗产品再采用适当有机溶剂重结晶或经柱层析提纯获得目标化合物1a-1l。 

步骤2 将化合物1a-1l、对甲苯磺酰氯依次加入容器中，并加入适量的有机溶剂。在适当条件下搅拌、溶解，再加入三乙胺作为催化剂。回流搅拌反应一段时间(TLC跟踪反应，直至至少一种原料很少甚至没有)，反应结束后，获得粗产品，将粗产品经柱层析提纯获得目标化合产物2a-3l。 

具体实施方式

实施例一：(Z)-2-(2-苯乙烯基-5-硝基咪唑)乙醇(1a)的制备 

在搅拌条件下，向50mL圆底烧瓶中依次加入甲硝唑(12mmol)、不同取代基的苯甲醛(16mmol)、DMSO(6mL)以及甲醇钠甲醇溶液(12.8mmol)，室温下搅拌反应(TLC跟踪反应，直至至少一种原料很少甚至没有)，得到粗产物，然后将粗产物用乙醇中进行重结晶，得到目标化合物。产率83.1％；m.p.75～78℃；¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ：8.22(s，1H，CH)，7.79-7.61(m，2H，ArH)，7.52(d，J＝7.6Hz，1H，CH)，7.51-7.40(m，3H，ArH)，7.30-7.19(m，1H，CH)，4.96(s， 1H，OH)，4.61(t，J＝5.1Hz，2H，CH2)，3.70(m，2H，CH2). 

实施例二：(Z)-2-(2-苯乙烯基-5-硝基咪唑)乙基-4-甲基苯磺酸(2a)的制备