[发明专利]他达拉非的口服药物制剂

说明书

技术领域

本发明涉及他达拉非的口服药物制剂，及其在治疗男性勃起功能障碍方面的应用。

背景技术

他达拉非(Tadalafil)，商品名犀力士(Cialis)，为可逆的、选择性磷酸二酯酶-5抑制剂(PDE5)，由礼来公司开发治疗男性勃起功能障碍(ED),2003年11月23日经FDA批准上市,也是FDA批准的第三个用于ED的新药。他达拉非具体的作用机制为：一氧化氮(NO)是引起海绵体平滑肌松弛和勃起的主要介质。他达拉非为磷酸二酯酶(PDE)V选择性抑制剂，能增强在性刺激下NO释放引起的阴茎勃起生理反应。NO从神经末梢和内皮细胞释放出来与海绵体平滑肌上的受体结合，激活细胞内可溶性鸟苷酸环化酶，后者在Mn2+参与下，促使三磷酸鸟苷(GTP)变为环单磷酸鸟苷(cGMP),cGMP激活蛋白激酶G(PKG)和小部分蛋白激酶A(PKA)，激活的PKG和PKA通过活化Ca2+泵使细胞内游离Ca2+水平降低，从而导致海绵体平滑肌松弛，动脉血流入，阴茎充血、坚硬、勃起。在人海绵体组织和血管平滑肌中存在PDE V，能使cGMP水解为GMP，阻断使阴茎勃起的NO-cGMP途径。他达拉非为PDE V选择性抑制剂，能防止cGMP的降解，从而能加强性兴奋的阴茎勃起反应。

他达拉非，已被用来治疗勃起功能障碍，上市制剂为片剂，为一种普通薄膜包衣片，该产品含有他达拉非和以下非活性成分：交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、氧化铁、一水乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、月桂基硫酸钠、滑石粉、二氧化钛和三乙酸甘油酯。参见FDA官网公布信息。

他达拉非为难溶性药物，生物利用度比较低，因此服用的无效剂量比较大，会产生多种不良放应，不合理用药可造成视力损伤或丧失。针对他达拉非的药物制剂在提高药物的生物利用度，降低不良反应的发生的研究，对于他达拉非在临床上广泛应用于治疗男性性功能障碍尤为重要。其次，针对他达拉非的药物制剂在患者服用时的顺应性的提高，尤其是在无水的环境下以非吞咽的方式的服用，对广大ED患者来说是很大的福音。

本发明正是以患者为本，经过大量研究产生的。

发明内容

我们在针对他达拉非的研究中意外发现，他达拉非可以经口腔黏膜吸收至血液，经检索未见相应报道，目前现有技术制备的他达拉非的制剂主要是薄膜包衣片，在口腔中随水被直接吞咽入胃，不会有活性物质的释放，已经报道的含他达拉非的其他胃肠道给药制剂均没有针对他达拉非的口腔部位的吸收研究数据。

本发明包括的他达拉非经口腔吸收的药代动力学试验：

取大鼠10只，随机分成2组，一组5只雌鼠，一组5只雄鼠。采用乙醚吸入法将大鼠麻醉，用75%乙醇消毒颈下皮肤后切开1cm长开口，用镊子剥离开皮下脂肪和肌肉等组织，确认食管并用缝合线结扎，随即缝合皮肤。于结扎手术后30min给予他达拉非。先将粉状他达拉非按0.2%量加入不含他达拉非牙膏中混匀后，按1mg/g（BW）[相当于他达拉非2mg/kg（BW）]给予经食管结扎的大鼠口腔内，10min后，用水冲洗口腔中的牙膏残留物。于给药后半小时分别取血样（摘除眼球取血1ml），离心3000rpm，5min，-20℃保存，采取液质联用法（在后文中有详细描述）测定他达拉非的血药浓度，结果令人意外，平均值竟然达到了10ng/ml。

进一步地，为了证实本方案的意外发现，我们选取健康成人男性10名，口腔中含服约2g上述含0.2%他达拉非的牙膏，1分钟之内不吞咽，之后将含有他达拉非的牙膏全部吐出，并用水漱口，收集于统一的容器中，并测定该容器中的他达拉奉的含量，结果发现，只能回收到的他达拉奉的含量只有给药前的70～80%左右，惊奇地发现1分钟时间口腔黏膜吸收了20%左右的他达拉非。具体数据如下表所示：

针对上述意外发现的药代吸收数据，我们进一步开发了在口腔中能够迅速释放的口服药物制剂，具体来说就是口崩片、咀嚼片和口腔膜剂。

经检索，已有专利报道他达拉非口崩片制剂（申请号：201210236261.4），该专利中披露了他达拉非口崩片的一般处方组成，并特别指出的一个组成是：

主药他达拉非15～20%

粘合剂聚乙烯吡咯烷酮（PVP）10～15%

填充剂甘露醇40～80%

助流剂硬脂酸镁1～2%

泡腾剂柠檬酸/碳酸氢钠3～10%