[发明专利]一种改变有机碱加料方式生产头孢地尼的工艺

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域，尤其涉及一种改变有机碱加料方式生产头孢地尼的工艺。

背景技术

头孢地尼为第三代广谱抗菌素,由日本藤泽药品工业公司研制开发。对革兰阳性和阴性需氧和厌氧菌均有良好的平衡的抗菌活性，尤其对革兰阳性菌如对甲氧西林敏感的金黄葡萄球菌(MIC为0.39mg/L)、化脓性链球菌和肺炎链球菌(MIC分别为0.025mg/L和0.1mg/L)，具有非常强的抗菌活性。另外，对大肠菌、肺炎克雷伯杆菌等主要革兰阴性菌及对重要呼吸道致病菌卡他莫拉菌和流行性感冒嗜血杆菌的活性菌优于头孢克洛。对β－内酰胺酶比头孢氨苄和头孢克洛稳定。

现有技术中头孢地尼的合成工艺主要采用7-AVCA与活性酯在碱性条件下缩合，加入对甲苯磺酸形成三元复合物，过滤得到中间体后加酸水解，精制得到。有机碱的加料方式通常采用缓慢滴加以控制pH值，这样虽得到较好的产品收率，但是增加岗位员工的工作量，该工艺有待改进。

发明内容

本发明的目的是提供一种改变有机碱加料方式生产头孢地尼的工艺。

本发明的技术方案包括以下步骤：1)7-AVCA、二甲基乙酰胺、有机溶剂加入反应釜，降温至-5度；2)加入三乙胺，搅拌10分钟；3)加入活性酯，0-5度反应20～25小时；4)检测反应终点，加入对甲苯磺酸，搅拌30分钟；5)过滤得到头孢地尼中间体；6)中间体溶于有机溶剂，加酸搅拌30分钟；7)过滤得到头孢地尼盐；8)头孢地尼盐溶于有机溶剂加碱调节pH值，加入活性炭脱色，得到头孢地尼。

进一步，所述步骤1)中有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇其中的任意一种。

进一步，所述步骤2)中为一次性加入有机碱。

进一步，所述步骤6)中酸为盐酸、磷酸中的任意一种。

进一步，所述步骤8)中碱为Na₂CO₃，pH值为7。

本发明的有益效果在于：将头孢地尼合成中缩合步骤三乙胺的投料方式由原来的滴加改为直接一次投料，这样减少员工操作步骤，减少生产时间，降低人员劳动强度，节约了地尼的生产成本。由于β-内酰胺类在碱性条件下不稳定，因此控制加料前的釜内温度低于零度，反应温度也不高于5度，这样不但能保证7-AVCA的稳定，同时也能保证反应收率。

具体实施方式

本发明的包括以下步骤：1)7-AVCA、二甲基乙酰胺、有机溶剂加入反应釜，降温至-5度；2)加入三乙胺，搅拌10分钟；3)加入活性酯，0-5度反应20～25小时；4)检测反应终点，加入对甲苯磺酸，搅拌30分钟；5)过滤得到头孢地尼中间体；6)中间体溶于有机溶剂，加酸搅拌30分钟；7)过滤得到头孢地尼盐；8)头孢地尼盐溶于有机溶剂加碱调节pH值，加入活性炭脱色，得到头孢地尼。

进一步，所述步骤1)中有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇其中的任意一种。

进一步，所述步骤2)中为一次性加入有机碱。

进一步，所述步骤6)中酸为盐酸、磷酸中的任意一种。

进一步，所述步骤8)中碱为Na₂CO₃，pH值为7。

实施例：

将7-AVCA、二甲基乙酰胺、甲醇加入反应釜，降温至-5度；一次性加入三乙胺，搅拌10分钟；加入活性酯，0-5度反应20小时；检测反应终点，一次性加入固体对甲苯磺酸，搅拌30分钟；过滤得到头孢地尼中间体；中间体溶于有机溶剂，加磷酸搅拌30分钟；过滤得到头孢地尼盐；头孢地尼盐溶于甲苯加Na₂CO₃调节pH值为7，加入活性炭脱色，得到头孢地尼，收率90％，纯度95％。

以上对本发明的一个实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。