[发明专利]一种改进的米格列奈钙的工业化制备方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及有机合成制备化学领域，特别是一种米格列奈钙的工业化制备方法。

(二)背景技术

米格列奈钙(mitiglinide calcium)，化学名为(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸钙盐二水合物，临床用于治疗Ⅱ型糖尿病。是由日本Kissei制药公司研制开发，并于2004年5月首次在日本上市。

米格列奈钙是继瑞格列奈、那格列奈后第3个美格列脲类药物，属于ATP依赖型钾离子通道阻滞剂，是苯丙氨酸的衍生物，其作用机制类似磺酰脲，但起效速度更快，且半衰期短，既有利于降低糖尿病患者的餐后血糖，又可避免持续降糖引发的血糖过低，具有“体外胰腺”之美称。

郑德强等在《食品与药品》杂志上首先公开了米格列奈钙的合成方法，此方法以丁二酸二甲酯与苯甲醛为原料，经Stobble缩合、水解、脱水成酸酐，与顺-全氢异吲哚缩合后还原得到消旋酸，再经拆分、成盐等得到米格列奈钙。具体合成路线如下式所示。该方法操作相对复杂，在制备过程中要生成一半无用的对映体，这将浪费大量的顺-全氢异吲哚，而在制备顺-全氢异吲哚时要用氢化铝理做为还原剂，操作比较繁琐，成本相对比较高，且在手性胺作拆分试剂进行拆分时，收率较低。

专利CN201010573666公开了以丁二酸二乙酯和苯甲醛为原料，用乙醇钠在乙醇中发生Stobble缩合，再水解得亚苄基丁二酸，亚苄基丁二酸经催化氢化得到混旋2-苄基丁二酸，混旋2-苄基丁二酸经(R)-手性胺拆分，得(S)-2-苄基丁二酸，(S)-2-苄基丁二酸在乙酸酐作用下生成其酸酐，所得酸酐和顺-六氢异吲哚反应制得米格列奈酸，最后米格列奈酸与氯化钙和氨水反应生成米格列奈钙二水合物。其合成路线如下式所示。该方法有效避免了高价中间体顺- 全氢异吲哚浪费，降低了成本，但合成路线仍达六步之多，使得试剂种类多，周期长，收率低，并且在合成过程中直接用钠块制备质子化试剂甲醇钠，生成大量易燃易爆的氢气，限制了方法的工业化应用。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有路线中存在的步骤冗长，试剂种类多，收率低，周期长，成本高，不适合工业化生产的缺点。本发明提供的米格列奈钙的制备方法工艺路线如下式所示，此制备方法使用的有机溶剂少，合成过程简单，产品收率高，纯度好，适合工业化生产。

本发明的技术方案如下：

一种改进的米格列奈钙的工业化制备方法，包括如下步骤：步骤1:2-苄叉丁二酸的制备；步骤2：(S)-2-苄基丁二酸的制备；步骤3：2-(S)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸；步骤4：米格列奈钙的制备。其特征在于：在步骤1中，质子化试剂采用市售有机碱，质子化过程采用有机碱溶液缓慢加料方式。步骤2采用手性不对称还原。步骤3采用不成酐直接选择性酰胺化反应。步骤4采用含水溶剂打浆去杂质，制备米格列奈钙二水合物的精制方法。

所述的步骤1的制备方法中，采用市售有机碱甲醇钠或乙醇钠作为质子化试剂。作为优化方案，加料方式采用将甲醇钠或者乙醇钠配制成相应的醇溶液和相应的丁二酸二烷基酯进 行质子化亲核取代反应。

所述的步骤2的制备方法中，采用BINAP的Ru配合均相催化剂Ru(OAc)₂[(S)-BINAP]作为手性不对称还原试剂进行手性合成。

所述的步骤3的制备方法中，以乙酸乙酯作反应溶剂，三乙胺做缚酸剂，咪唑和氯化亚砜选择性酰胺化试剂，对顺-全氢异吲哚进行选择性缩合得到目标中间体。

所述的步骤4的制备方法中，米格列奈钙粗品经95％乙醇打浆抽滤，简单操作后制备高纯度的米格列奈钙二水合物。

更具体的讲，所述米格列奈钙的工业化制备方法，步骤如下：

步骤1：2-苄叉丁二酸的制备

将甲醇钠(乙醇钠)溶解到甲醇(乙醇)中，滴加到丁二酸二甲(乙)酯中，加热回流30min，回流状态下滴加苯甲醛，滴毕回流搅拌3～5h，滴加4N NaOH水溶液，滴毕回流反应4～6h，冷至室温，用6N HCl调PH≤2，固体析出，离心，干燥得目标中间体1。

步骤2：(S)-2-苄基丁二酸的制备

将中间体1、甲醇和Ru(OAc)₂[(S)-BINAP]投入到反应釜中，用N₂置换反应釜内空气后，加热至50℃，常压通氢10h，冷却，过滤，滤液减压浓缩至干，得目标中间体2。