[发明专利]海洋真菌来源的联萘类衍生物及其制备方法与在抗结核中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化合物领域，具体涉及一类源于海洋真菌的联萘类化合物及其制备方法，以及它们在作为抗结核药物中的应用。 

背景技术

人类面临的众多问题中疾病的威胁尤为严重，上世纪开发的来源于真菌次生代谢产物的青霉素在对抗疾病、维护健康方面起了极为重要的作用。真菌的代谢产物具有抗菌、抗肿瘤、免疫调节、酶抑制等多种其它药用价值。海洋真菌由于其生长环境具有高压、高盐、缺氧等特殊性，为了适应这种不同于陆地的生境，形成了独特的代谢途径，进而为结构新颖、生理活性显著的各类次级代谢产物的产生提供了可能。目前，从包括海洋真菌在内的海洋微生物中寻找新的药源已成为国际国内研究的热点。 

结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，MTB)是结核病的病原体，经呼吸道传播，主要感染肺部，其次在脑膜、颈淋巴和腹膜等也可能引起继发感染。感染后，结核结节干酪样坏死，形成空洞，临床上症状主要为：慢性低热、乏力、咳嗽、咯血等。对结核病机理的研究和针对特异靶点进行的抗结核新药的研制，不仅仅是一个科学问题，还是关系人类身体健康和经济发展速度的重大社会问题。由结核分枝杆菌分泌的酪氨酸磷酸酶(mPTPB)是结核分枝杆菌的重要毒力因子，是造成肺结核的重要原因。mPTPB被结核分枝杆菌分泌后进入巨噬细胞中，阻止宿主免疫系统的启动，调节杆菌在宿主中的存活。抑制结核杆菌分泌的mPTPB，可以阻止结核杆菌对宿主免疫产生抑制作用，有助于宿主对结核杆菌产生免疫，从而达到治疗结核病的目的。 

本发明从一株海洋真菌中分离得到一类联萘类化合物，该化合物具有显著抑制结核杆菌酪氨酸磷酸酶(mPTPB)活性，在制备新型抗结核药物中具有良好的市场前景。 

发明内容

本发明的目的在于根据现有技术的不足，提供一类源于海洋真菌的新的联萘类衍生物。 

本发明的另一个目的是提供上述新的联萘衍生物的制备方法。 

本发明的进一步目的是提供上述联萘衍生物在制备抗结核药物中的应用。 

本发明上述目的通过以下技术方案予以实现： 

一类联萘类衍生物其结构式如(I)所示： 

本发明联萘类衍生物的制备方法包括如下步骤： 

(1)将海洋真菌曲霉Aspergillussp.HNY16-5C的菌株从斜面培养基中接入种子培养基，摇床培养，得到种子培养液(所述海洋真菌曲霉Aspergillussp.HNY16-5C的保藏单位为中国典型培养物保藏中心，保藏地址为中国武汉市武汉大学，保藏号为CCTCCM 2012358，保藏日期为2012年9月19日)； 

(2)将种子培养液接入发酵培养基中，静置培养； 

(3)将发酵产物过滤得到菌体，菌体用甲醇浸泡，减压浓缩，得到浸膏，再经层析分离，得到联萘类衍生物1。 

作为一种优选方案，上述制备方法中，步骤(1)所述种子培养基的组分为：葡萄糖40g，蛋白胨4g，酵母膏4g，海盐5g，水2L。 

作为一种优选方案，上述制备方法中，步骤(2)所述发酵培养基的组分为：葡萄糖2000g，蛋白胨200g，酵母膏200g，海盐250g，水100L。 

作为一种优选方案，上述制备方法中，步骤(1)所述摇床培养条件为： 转速200rpm，温度28℃，培养时间72h。 

作为一种优选方案，上述制备方法中，步骤(2)所述静置培养温度为25℃，培养时间为28天。 

作为一种优选方案，上述制备方法中，步骤(3)所述浸膏用硅胶柱层析进行分离，分离用5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、100％的乙酸乙酯/石油醚梯度淋洗。 

作为一种优选方案，上述制备方法中，所述20％和30％乙酸乙酯--石油醚洗脱部分经过葡聚糖凝胶Sephadex LH-20层析，洗脱剂为甲醇：氯仿＝1：1(体积比)，再多次重结晶，分别得到化合物1和2。 

本发明联萘类化合物1和2对结核杆菌酪氨酸磷酸酶(mPTPB)有抑制作用，可用于制备抗结核药物。 

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：本发明的联萘类化合物1和2来源于海洋真菌，从真菌提取分离的方法简单，成本低廉；联萘类化合物1和2对结核杆菌酪氨酸磷酸酶(mPTPB)有显著抑制活性，应用前景广阔。 

具体实施方式

以下结合实施实例进一步解释本发明，但实施实例并不对本发明做任何形式的限定。 

实施例1