[发明专利]N‑芳基双胍氢碘酸盐类化合物及其制备方法和应用

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种新的N-芳基双胍氢碘酸盐类化合物及其制备方法，以及在制备治疗胎盘绒毛癌药物中的应用。

(二)背景技术

双胍类化合物是一类重要的含氮化合物，具有广泛的生物活性，包括抗高血糖活性、抗肿瘤活性、抗细菌活性等。而对双胍衍生物的研究报道较少，主要包括通过二甲双胍与卤代脂肪烃或二硫化合物反应，合成N-烷基及N-烷硫基取代的双胍类化合物。因此，制备新颖的双胍类化合物并研究其抗肿瘤的活性具有重要的理论意义和实际应用价值。

(三)发明内容

本发明采用如下技术方案：

一种如式(III)所示的N-芳基双胍氢碘酸盐类化合物：

式(III)中：R¹，R²各自独立为氢、C1～C10烷基或C6～C10芳基，或者R¹，R²和两者之间的N组合形成含N或含N、O的C4～C8的杂环；优选R¹，R²各自独立为氢、甲基或苯基，或者R¹，R²和两者之间的N组合形成四氢吡咯环、哌啶环或吗啉环；R³表示氢或苯环上的一个取代基，所述的取代基选自C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、C6～C10芳基、卤素、含氮吸电子取代基或磺酰基，优选R³表示氢或苯环上的一个取代基，所述的取代基选自甲基、甲氧基、乙氧基、苯基、氰基、硝基、氟、氯、溴或N-吡咯磺酰基；

本发明还提供了一种式(III)所示的N-芳基双胍氢碘酸盐类化合物的制备方法，所述的制备方法为：

将式(I)所示的双胍盐酸盐与式(II)所示的芳香碘代物混合加入溶剂中，在金属铜催化剂的催化作用下，以及配体和碱性物质的存在下，于60～100℃搅拌反应2～20h，反应结束后，反应液经后处理得到式(III)所示N-芳基双胍氢碘酸盐类化合物。

所述溶剂为水、醇类、醚类、亚砜类或腈类；所述金属铜催化剂为卤化铜或卤化亚铜；所述配体为芳香氮杂环、脂肪氮杂环或氨基酸；所述碱性物质为无机碱或有机碱；所述式(II)所示芳香碘代物与式(I)所示双胍盐酸盐、金属铜催化剂、配体、碱性物质的物质的量比为1：0.7～1.3：0.05～0.15：0.1～0.3：3～9；

式(I)中：R¹，R²各自独立为氢、C1～C10烷基或C6～C10芳基，或者R¹，R²和两者之间的N组合形成含N或含N、O的C4～C8的杂环；优选R¹，R²各自独立为氢、甲基或苯基，或者R¹，R²和两者之间的N组合形成四氢吡咯环、哌啶环或吗啉环；

式(II)中：R³表示氢或苯环上的一个取代基，所述的取代基选自C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、C6～C10芳基、卤素、含氮吸电子取代基或磺酰基；优选R³表示氢或苯环上的一个取代基，所述的取代基选自甲基、甲氧基、乙氧基、苯基、氰基、硝基、氟、氯、溴或N-吡咯磺酰基。

本发明所述的制备方法，优选所述的溶剂为水、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，特别优选为四氢呋喃；通常所述溶剂的体积用量以式(I)所示双胍盐酸盐的质量计为10～50mL/g。

优选所述的金属铜催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜或氯化铜，特别优选为碘化亚铜。

优选所述的配体为2,2’-联吡啶、1,10-菲罗啉、三乙烯二胺、甘氨酸、赖氨酸、谷氨酸、胱氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、苏氨酸或缬氨酸，特别优选为2,2’-联吡啶。

优选所述的碱性物质为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾或三乙胺，特别优选为磷酸钾。

本发明所述制备方法中，所述后处理可采用如下方法：反应结束后，反应液过滤，滤渣用甲醇洗涤，浓缩滤液，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝8:1，V:V)，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸馏，干燥得到目标化合物(III)，

本发明还涉及所述N-芳基双胍氢碘酸盐类化合物的抗肿瘤活性，及其在制备治疗胎盘绒毛癌药物中的应用。