[发明专利]Gαs蛋白或下游激动剂FSK在用于制备控制血管完整性和通透性药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物医学技术领域，尤其涉及Gαs蛋白或下游激动剂FSK在制备治疗血管内皮细胞完整性药物组合物中的应用。

背景技术

G蛋白是细胞内信号传导途径中起着重要作用的GTP结合蛋白，由α，β，γ三个不同亚基组成。激素与激素受体结合诱导GTP跟G蛋白结合的GDP进行交换，结果激活位于信号传导途径中下游的腺苷酸环化酶。G蛋白将细胞外的第一信使肾上腺素等激素和细胞内的腺苷酸环化酶催化生成的第二信使cAMP联系起来。

近年来，学术界普遍认为，血管内皮是具有不同功能的“广泛分布的器官”(面积约为10m²)。提出血管内皮是人体最大的内分泌腺体，广泛分布于全身各处，几乎所有组织都受其调节和影响。而血管内皮细胞是机体中唯一直接与血流接触的细胞，是血管壁组织和血液之间的第一道通透性屏障，且携有不同激素和血管活性物质的受体，故能积极参与大分子和血管内血细胞成分、平滑肌和血管壁细胞外物质问的复杂反应，具有合成代谢、分泌功能，并涉及免疫、炎症和组织修复过程，也参与保持机体内环境的稳定，在许多生理、病理过程中发挥着重要作用。

血管内皮细胞结构的完整性被破坏，已被视为创伤、感染、休克、肿瘤、心血管疾病和急性肺损伤等多种疾病和综合征发生发展的病理基础。

血管内皮细胞能合成并释放多种舒张因子和收缩因子，这些因子与神经递质以及血液循环中的其它活性物质共同作用，调控血管平滑肌细胞的舒张与收缩，以维持正常的血管紧张度，调节各组织、器官的血流量，从而保证各种组织器官的正常功能。

已经确定血管内皮具有多种调节功能，包括通过保持非粘连、抗血栓形成表面而调节血管紧张度、炎症和内稳态。内皮细胞的黏着连接，是一个连接相邻内皮细胞的动态结构，在机体发育成长过程中，这个结构需要精细的协调以达到合理的抑制血管生成和获得血管稳定性。已经证实许多粘附分子参与了内皮粘附连接的形成。其中，关键的分子之一是血管内皮细胞VE-钙粘素，它在内皮细胞中特定的表达，对于内皮的动态黏着连接装配非常重要。

在发育过程中，端细胞用VE-钙粘素连接其他细胞形成同型的粘附从而创建一个成功的融合并阻止丝状伪足的形成，然而缺乏VE-钙粘素的内皮细胞尖端仍然可以形成融合但是不会阻止形成丝状伪足。因此，缺乏VE-钙粘素的细胞感觉不到细胞与细胞间的接触抑制，并且保持寻找其他连接。此外，部分VE-钙粘素的缺失也会强烈的破坏血管的稳定性。众多遗传学研究显示，内皮细胞中VE-钙粘素的动力控制对于保持适当的血管稳定性和渗透性具有重要作用。在小鼠胚胎9.5-10.5天敲除VE-钙粘素会引起胚胎死亡，这是由于严重的血管重建缺陷。进一步研究显示VE-钙粘素和β-连环素的联合，对于内皮通透性的细胞控制有重要作用。此外，通过使用抗体使成年小鼠中VE-粘附素功能的封闭，导致渗透性上显著增加和引起严重的出血。除了在小鼠中有这些发现，在斑马鱼的研究同样揭示了VE-钙粘素控制血管的完整性的这个保守的角色。

最近的研究成果显示，整体的和内皮细胞特异性的S1PR1敲除会导致覆盖背主动脉和其他血管的壁细胞的缺陷，造成妊娠期E12.5–E14.5严重的出血和胚胎死亡。然而，血管平滑肌细胞中S1PR1特异性的敲除，并没有出现相似的血管损伤和胚胎死亡。这些数据说明内皮细胞S1PR1信号间接控制新生血管的壁细胞。此外，最近的进一步研究显示，在早期胚胎阶段大概E11.5时，切断S1PR1信号不会影响血管壁细胞，而是通过破坏VE-钙粘素来损坏内皮细胞之间的粘附连接，这暗示了在内皮细胞中S1PR1直接的维持血管的稳定性，S1PR1敲除小鼠在胚胎发育的后期阶段缺乏壁细胞可能是次要结果。这些发现与先前的Rho-和Rac-依据的以S1PR1功能为特征培养的内皮细胞VE-钙粘素的聚集是一致的。因此，VE-钙粘素很有可能是S1PR1信号的效应器来控制血管的稳定性和渗透性。

发明内容

本发明要解决的第一方面的技术问题是提供Gαs蛋白在用于制备抗肿瘤药物中的新用途。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案为，Gαs蛋白，下游激动剂FSK或Gαs蛋白和下游激动剂FSK在用于制备控制血管完整性和通透性药物中的应用。

优选地，Gαs蛋白，下游激动剂FSK或Gαs蛋白和下游激动剂FSK在制备维持正常血管内皮细胞完整性的药物组合物中的应用。

优选地，Gαs蛋白，下游激动剂FSK或Gαs蛋白和下游激动剂FSK在制备阻断肿瘤新生血管生长的药物组合物中的应用。