[发明专利]治疗实体瘤和其它恶性肿瘤的方法和组合物

说明书

本申请为2010年11月17日提交的申请号为PCT/US2010/056942、发明名称为“治疗实体瘤和其它恶性肿瘤的方法和组合物”的国际申请的分案申请，该申请于2012年5月16日进入中国国家阶段，申请号为201080051759.2。

技术领域

本发明涉及用于治疗实体瘤和血液恶性肿瘤的mTOR抑制剂和刺猬(hedgehog)通路抑制剂的组合产品。

背景技术

刺猬信号通路在本领域中已有描述(参见，例如，Nybakken等,Curr.Opin.Genet.Dev.2002,12:503-511；和Lum等,Science 2003,299:2039-2045)。简而言之，在刺猬配体缺乏时，跨膜受体Patched(Ptch)与Smoothened(Smo)结合并阻断Smo的功能。当配体存在时，该抑制作用被解除，这使得Smo能够启动信号级联，该信号级联导致转录因子Glis自融合的细胞质蛋白(Fu)和融合蛋白的抑制剂(SuFu)的释放。在非活性状态下，SuFu能够阻止Glis易位至细胞核中。在活性状态下，Fu能够抑制SuFu和Glis的释放。Gli蛋白易位至细胞核中并控制靶基因转录。

正常而言，Hh信号在细胞增殖、分化和胚胎形成过程中受到严格的控制。然而，由于例如能够结构性激活通路的突变所导致的刺猬信号通路的异常活性可能导致病理学后果的出现。例如，Patched的功能丧失突变被发现存在于Gorlin综合征(患有皮肤癌和脑癌高风险的遗传综合征，也称为基底细胞痣综合征(BCNS))和偶发性BCC以及髓母细胞瘤中；Smo和Gli的功能获得突变与基底细胞癌、髓母细胞瘤和成胶质细胞瘤有关。基底细胞癌(BCC)是皮肤癌的最常见形式，每年困扰着超过90,000的美国人。

已经发现，Hh的结构性激活在下列癌症中能够促进肿瘤生成：BCC、髓母细胞瘤(最常见的儿童脑瘤)、横纹肌肉瘤、胰腺癌、小细胞肺癌、前列腺癌和乳癌。除了在肿瘤生成中的作用外，Hh信号也与前列腺癌的转移有关。Hh信号可能与多种其它类型的肿瘤有关，期望能够继续发掘此类关联性；这是世界多个癌症研究中心的研究领域。

这些癌细胞的增殖需要Hh通路的激活，阻断Hh信号通路通常能够抑制癌细胞增殖。的确，Hh拮抗剂环巴胺和抗Gli1 siRNA能够有效地阻断这些癌细胞的增殖，能够减小异种移植模型中的肿瘤体积，这说明Hh拮抗剂自身或其与其它药物的组合能够为这些癌症的治疗提供新的化疗方案。Hh拮抗剂环巴胺在动物模型中已经显示能够抑制前列腺癌的转移。

Smo的结构性激活能够导致癌症(例如，BCC)生成以及由于解除Ptch的抑制而释放的Smo可能具有致癌性的证据都证明了Smo拮抗剂在治疗此类疾病中作为治疗药物的效用性，无论是单独使用或者是组合使用(Stone等(1996)Nature 384:129)。因此，能够调节刺猬信号通路活性(例如，能够调节Smo活性)的分子可以用于治疗用途。

mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶点)为主要存在于细胞质中的激酶蛋白。它作为与细胞增殖、血管生成以及细胞代谢有关的多种生物学过程的中枢调节剂起作用。mTOR主要通过打开和关闭细胞转化机制(translational machinery)(包括核糖体以及负责蛋白合成)而发挥其作用。mTOR是多种细胞信号通路在细胞内的关键汇聚点。mTOR行使其响应于通过这些通路传送的激活或抑制信号的调节功能，这些通路位于细胞中mTOR的上游。这些不同的信号通路通过下列多种因素激活：生长因子(包括血管内皮生长因子(VEGFs)、血小板衍生生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子1(IGF-1))、激素(雌激素、雄激素)以及有或无营养素(葡萄糖、氨基酸)或氧的存在。患有多种不同类型癌症的患者中的一或多个这些信号通路可能被异常激活，导致细胞增殖失控、肿瘤血管生成和细胞代谢异常。

发明简述

本发明提供了组合产品，该组合产品包含能够抑制刺猬信号通路的第一种药物和能够抑制mTOR(即mTOR及其下游效应子的激酶活性)的第二种药物。另一方面，本发明提供了药用组合物，它包含治疗有效量的能够抑制刺猬信号通路的第一种药物、能够抑制mTOR及其下游效应子的激酶活性的第二种药物以及可药用的载体。