[发明专利]阿片样物质拮抗剂用于减少内皮细胞增殖和迁移的用途

说明书

本申请是申请号为200680015606.6，申请日为2006年3月7日，发明名称为“阿片样物质拮抗剂用于减少内皮细胞增殖和迁移的用途”的中国专利申请的分案申请。

关于联邦资助研究或发展的声明

本发明部分得到了国立卫生研究院的资助：DE12322；DE00470；和DE015830的支持。美国政府具有本发明的某些权益。

相关申请

本申请要求在35U.S.C.119(e)下的如下申请的利益：在2005年3月7日申请的USSN60/659,193，2005年10月12日申请的60/725,703，2005年10月28日申请的60/731,009，2006年1月20日申请的60/760,851，将其全部公开内容引入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及使用阿片样物质拮抗剂减少内皮细胞迁移和/或增殖的方法，所述内皮细胞特别地与肿瘤相关。

背景技术

细胞增殖是一种所有活体中正常进行的过程，其包括许多因子和信号，所述因子和信号巧妙地平衡以保持有规律的细胞周期。哺乳动物细胞是否生长和分裂是由多种反馈控制机制决定的，其包括细胞可生长间隙的可用度和在直接环境中特定刺激因子和抑制因子的分泌。

血管生成和血管生成相关疾病受细胞增殖的影响。血管生成的过程导致形成新的血管。在正常生理条件下，动物包括人类仅在非常特定有限的情况下进行血管生成。例如，通常在伤口愈合、胎儿和胚胎发育及黄体、子宫内膜和胎盘的形成中观察到血管生成。

在血管生成过程中，内皮细胞，其作为已有血管的一部分通常以静止状态存在，进入迁移、增殖状态。当内皮细胞作为功能性新血管的一部分恢复静止状态时，这种所述细胞的迁移、增殖状态最终被消除。新毛细管的生成包括一个复杂的过程，其需要在空间模式和时间模式中出现许多细胞和分子事件。这些活性的某些包括初始血管的周围基膜的降解、内皮细胞穿过结缔组织间质的迁移、细胞增殖、管样结构的形成和这些内皮细胞衍生(endothelial-lined)管发育成新血管(Cliff,1963；Schoefl,1963；Ausprunck and Folkman,1977)。某些主要的血管生成因子包括成纤维细胞生长因子-基本的，血管内皮生长因子(VEGF)、血管生成素、细胞因子、细胞外基质蛋白质和基质金属蛋白酶。这些因子是由基质细胞和由活化的白细胞局部生成，所述白细胞为募集到该区域的(Risau,W.(1997)Nature386(6626):671-674；Risau and Flamme(1995)Ann.Rev.Cell Dev.Biol.11:73-91)。与其它血管生成因子不同，在血管生成期间VEGF起内皮细胞特定的促细胞分裂剂作用(Terman等人，1992和Ferrara,1993)。

某些新生物(例如肿瘤)可刺激和固定(harnessed)血管生成以增加营养吸收。已经发现血管生成对直径超过2-3mm的实体瘤的生长和对瘤转移必不可少(Folkman,1995；reviewed in Bouck等人,1996)。与导致融合(anastomoses)和毛细血管成熟的正常血管生成形成对照，与瘤形成相关的血管生成为一个连续过程。附近的赘生细胞活化内皮细胞，其不仅分泌刺激血管生成的VEGF，而且分泌降解周围细胞外基质的基质金属蛋白酶(MMP)。接着，所述内皮细胞侵入细胞外基质，其中他们迁移、增殖和组织形成新血管，其支持新生物生长和存活。

新血管化的新生物继续生长，导致进一步营养丧失和慢性前血管生成信号。新生物的脉管系统的特征在于出现腔隙和低速率的吻合。该部分功能障碍的脉管系统供应血管生成长期需要的物质。另外，该不完善的脉管系统使瘤细胞脱落进入全身循环。因此，新生物的血管生成潜在性与转移潜在性相关(Weidner等人(1991)N.Engl.J.Med.324(l):l-8；Folkman and Shing(1992)J.Biol.Chem.267(16):10931-10934)。

由于重要比例的新生物取决于持续的血管生成，血管生成的抑制阻断新生物生长，其通常导致新生物完全坏死(Weidner等人，(1991)N.Engl.J.Med.324(l):l-8；Folkman and Shing(1992)J.Biol.Chem.267(16):10931-10934)。