[发明专利]一种防治化学性肝损伤的药物组合物及其制药用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种防治化学性肝损伤的药物组合物及其制药用途。

背景技术

肝脏为人体消化系统中最大、最重要的消化腺体具有重要的消化功能，它对人体外来的和代谢产生的许多有害因素实施其强大的防御解毒功能。一般情况下，肝脏对外来化学毒物有很强的生物转化、解毒功能，其中主要有以下四种方式：1、氧化解毒，如酒精是许多人饮酒中的主要有害化学物，体内经乙醇氢酶，顺次氧化成醛和酸，其他醇类、醛类也按该模式转化成酸。酸与其他物质结合成盐类，毒性消失，排除体外。2、还原解毒。例如工业毒物硝基苯，苯环上的硝基可还原为氨基，氨基的毒性远比硝基的毒性小；催眠用的三氯乙醛，在肝内还原为三氯乙醇而失去催眠作用，临床上用的氯霉素、曾大量应用过的有机氯农药也都是在肝中脱氧还原实现解毒。3、水解解毒。许多有害化学物质在归纳中经水解酶的作用，发生加水分解，改变结构，失去或破坏有毒基团而消失或减轻了毒性。例如体内H₂O₂、自由基、过氧化脂质溶解后均可失去有害作用。4、结合毒性。是肝脏中毒物解毒的最主要方式，往往是结合一些极性基团，形成水溶性较大的物质，减轻或消失了毒性而排除体外，例如有机物与羧基，与硫酸根，与黄酸基，与葡萄糖醛酸，与甘氨酸，与谷胱甘肽等相结合，都是肝脏解毒性生物转化的重要形式。

在这种防御有害因素对机体损害的同时，肝脏本身也难免受到伤害。化学性肝损伤，是由化学性肝毒性物质所造成的肝损伤。这些化学物质包括酒精、环境中的化学毒物及某些药物。作为人体的重要解毒器官的肝脏，具有肝动脉和肝静脉双重血液供应。化学物质可通过胃肠道门静脉或体循环进入肝脏进行转化，因此肝脏容易受到化学物中的毒性物质损害。

扑热息痛 (Acetaminophen， APAP)，又名对乙酰氨基酚，是目前世界范围内应用最广泛的OTC类解热镇痛药。当前，上市的感冒药和镇痛药中，含有APAP的已超过100种，仅以国内常见的药物为例，泰诺、百服宁、白加黑、感康、快克、999 感冒灵、必理通、康必得、速效伤风胶囊、泰诺林、瑞迪菲、维C银翘片等均含有该成分。APAP的肝毒性一直受到广泛关注和重视。大量的APAP由CYP450酶氧化形成N-乙酰对苯醌亚胺(NAPQI)。NAPQI导致谷胱甘肽（GSH）耗竭，并与细胞内蛋白特别是线粒体蛋白共价结合，引发线粒体氧化应激，通过氧化应激反应和活性氧簇ROS的生成，可激活c-Jun氨基末端激酶(JNK)的磷酸化和核转位，进一步促进和放大线粒体氧化应激，引发线粒体膜流动性降低、线粒体通透性转换孔(MPT)的开放，诱发线粒体功能异常，最终导致肝细胞的损伤、凋亡和坏死。 

目前，在保肝护肝方面，尚未见有以大叶茜草素或将葡醛内酯与大叶茜草素联用作为主要活性成分的治疗药物。

发明内容

本发明人在研究中发现，大叶茜草素可以对抗APAP的肝毒性，且该药与葡醛内酯联用可以发挥保肝的协同作用。基于此研究成果，本发明的目的在于提供一种防治化学性肝损伤的药物组合物。

本发明的目的是这样实现的：

一种防治化学性肝损伤的药物组合物，其中所述的药物组合物中活性成分含有大叶茜草素。

对上述防治化学性肝损伤的药物组合物做进一步的优选，其中所述的药物组合物中活性成分除了大叶茜草素外，还含有葡醛内酯。

作为对用量配比的优选，上述防治化学性肝损伤的药物组合物，其中葡醛内酯与大叶茜草素的重量比为1-9：1。

作为对用量配比的进一步优选，上述防治化学性肝损伤的药物组合物，其中葡醛内酯与大叶茜草素的重量比为2-4.5：1。

作为对用量配比的再进一步优选，上述防治化学性肝损伤的药物组合物，其中葡醛内酯与大叶茜草素的重量比为3：1。

本发明所述防治化学性肝损伤的药物组合物，其以灌胃方式进行了相关动物试验，结果药物经胃肠吸收显著，因此所述的药物组合物可以为口服制剂。其中所述的口服制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂。

通过对APAP所致急性肝损伤模型的影响试验研究，我们发现大叶茜草素具有一定的保肝活性，而葡醛内酯对急性肝损伤小鼠几乎没有影响，但是药物联用组相比模型对照组或各单药组，均有显著的统计学差异（P＜0.05或P＜0.01），这预示着葡醛内酯联用大叶茜草素对APAP诱导小鼠急性肝损害具有一定的协同保护作用，这可能是两药通过作用于肝细胞不同的代谢环节而发挥对肝脏的协同保护作用，其具体机制还有待进一步研究。