[发明专利]HCV NS3蛋白酶抑制剂的钠盐

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及式Ⅰ化合物的钠盐、其制备方法、其药物组合物及其在预防或治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染中的用途。

背景技术

丙型肝炎呈全球性流行，感染丙型肝炎病毒(HCV)后常呈慢性化，且易使病情进一步发展为肝硬化、肝功能衰竭或肝细胞癌，至今仍缺少理想的治疗药物和方案。

目前对于HCV感染的治疗主要包括单独用重组干扰素-α或其与核苷类似物利巴韦林组合的免疫治疗，这些治疗具有有限的临床益处。几种病毒编码的酶被公认为是治疗HCV感染的靶标，其中的HCVNS3蛋白酶在病毒体的成熟和复制中起着重要的作用，是目前抗HCV感染药物研究的重要靶点。

中国专利申请CN103328466公开了一系列HCVNS3蛋白酶抑制剂，它们可用于治疗HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或症状严重性。申请人发现CN103328466公开的一系列HCVNS3蛋白酶抑制剂中，选择具有如下结构的式Ⅰ化合物，并在其成钠盐后作为治疗剂可成为更好成药特性的药物。

发明内容

本发明一方面提供了一种式Ⅰ化合物的钠盐，

作为本发明的一种实施方式，本发明的式Ⅰ化合物的钠盐为式Ⅰ化合物的单钠盐。

另一方面，本发明提供一种制备式Ⅰ化合物的钠盐的方法，包括将式Ⅰ化合物与含钠的碱在溶剂中反应，分离得到式Ⅰ化合物的钠盐。

作为本发明的一些实施方式，上述方法中：

含钠的碱为氢氧化钠。式Ⅰ化合物与含钠的碱的摩尔比为1:1-5，优选摩尔比为1:1-2，最优选摩尔比为1:1-1.2。

反应温度为从0℃至溶剂系统的沸点，优选为0-25℃。

反应可以在惰性气体的保护下进行；在本发明的一个具体实施方案中，惰性气体为氮气。

反应时间为1-5h。

所述溶剂选自水、醚类、醇类、酮类、腈类、酯类、烷烃类和卤代烷烃类，具体的溶剂例如水、乙醚、异丙醚、乙醇、甲醇、异丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、己烷、戊烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯。

本发明的药学上可接受的盐可以使用本领域公知的技术进行分离，例如过滤、浓缩、喷雾干燥等。进一步地还可以使用标准技术进行干燥，还可以对本发明的药学上可接受的盐进行提纯。

再一方面，本发明提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的式Ⅰ化合物钠盐和药学上可接受的载体。具体地，式Ⅰ化合物钠盐可以为式Ⅰ化合物单钠盐。

进一步地，本发明提供式Ⅰ化合物钠盐以及含有它们的药物组合物在制备预防和/或治疗丙型肝炎病毒感染药物中的用途。具体地，式Ⅰ化合物钠盐可以为式Ⅰ化合物单钠盐。

本发明的式Ⅰ化合物的钠盐与其他盐相比，具有出乎意料的优势：

1、式Ⅰ化合物的钠盐具有较好的流动性，在制备和提纯过程中、以及在制剂过程中具有重要的意义。

2、式Ⅰ化合物的钠盐在制备过程中很容易得到纯度高的盐，而其它盐例如式Ⅰ化合物的锂盐等则需多次重结晶才能达到与式Ⅰ化合物的钠盐同样的纯度，在未来的工业化生产过程中能有效节约成本。

3、式Ⅰ化合物的钠盐在不同条件下均具有更高的稳定性。

4、式Ⅰ化合物的钠盐具有更好的药代动力学参数，例如在不同动物体内均呈现较高的生物利用度。

具体实施方式

下面的实施例可更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明。

按照中国专利申请CN103328466中公开的方法，制备得到式Ⅰ化合物。

实施例1式Ⅰ化合物单钠盐的制备

0-5℃，氮气保护下，氢氧化钠(8.51g)水溶液(21.2ml，10mol/L)于二氯甲烷(1800ml)中，搅拌10min。加入150g式Ⅰ化合物，缓慢升温至10-15℃，持续搅拌3h，直至反应液澄清。反应结束后，反应液经无水硫酸钠干燥，后45℃下减压蒸干至粉末状，转移至真空烘箱45℃减压干燥4h，得式Ⅰ化合物单钠盐(154.5g)。收率99.8％，纯度99.1％。

实施例2在水中溶解度实验

表1式Ⅰ化合物单钠盐在pH为6.8水溶液(磷酸盐缓冲液调pH)中的溶解度