[发明专利]一种用于清除血液中BETA-2微球蛋白的吸附剂

说明书

技术领域

 本发明属于生物医药技术领域，涉及一种新颖的医用吸附剂,特别是适用于通过体外血液灌流清除血液中BETA-2微球蛋白的吸附剂。

背景技术

BETA-2微球蛋白是一种小分子球蛋白，分子量为11800，由99个氨基酸组成的单链多肽，它是细胞表面人类淋巴细胞抗原（HLA）的?链部分，其由淋巴细胞、血小板和多形核白细胞所产生，正常人体内的BETA-2微球蛋白绝大部分由近端肾小管吸收或清除。在慢性肾衰和慢性透析等患者体内浓度异常增高。肾功能障碍病人血中的BETA-2微球蛋白浓度可较之正常水平高出40-60倍。BETA-2微球蛋白的蓄积是诱发透析后淀粉病变（DRA）的关键因素，是临床关节病变和神经性病变的病理基础。严重的关节损坏和疼痛需要进行外科矫正，还需要应用止痛和抗炎剂以缓解DRA。大量药物应用的副作用往往使病人也难以承受。

目前在中分子物质的清除方面，仍没有一种特别有效的治疗方法。血液透析疗法，对小分子水溶性效果较佳，而对于中分子物质的清除效果不理想；腹膜透析较之体外透析稍有改善，但效果有限；血浆滤过可有效去除部分BETA-2微球蛋白等中分子物质，但清除选择性较差，同时需要补充大量的代血浆置换液，费用较高且增加了感染风险。

本发明研究表明，通过调节吸附剂的孔径和表面性质，可以选择性地有效清除血液中的BETA-2微球蛋白。而目前我国尚无该类产品上市。有专利通过纤维素等配基上接枝碱性配基，制备得到大孔径吸附剂，该吸附剂分子通透范围为11000-5100000道尔顿，对BETA-2微球蛋白的吸附选择性较差。因此急需开发出一种能选择性清除BETA-2微球蛋白吸附剂产品。

发明内容

本发明目的是针对现有BETA-2微球蛋白吸附剂缺失或存在的不足，提供一种生物相容性好，强度高、吸附容量大且制造成本低，可用于全血液灌流的吸附剂及其制备方法。

本发明提供的一种用于清除血液中BETA-2微球蛋白的吸附剂，是以聚苯乙烯-二乙烯基苯为基本载体，以加入质量分数0.1-0.5%聚赖氨酸的甲苯、液蜡、固体石蜡或它们的比例混合物为致孔剂，按自由基悬浮聚合法制备的大孔吸附树脂微球；该吸附树脂微球采用具有良好生物相容性材料进行包膜，进一步提高吸附剂的生物相容性和吸附选择性。

所述致孔剂中加入的和BETA-2微球蛋白具有类似分子量的聚赖氨酸的聚合度为25-50；包膜后吸附树脂微球溶胀度低，机械强度良好，粒径在0.4-1.0mm之间，比表面积500-1000m²/g，孔径5-10nm；

所用包膜材料为火棉胶或低交联聚甲基丙烯酸?羟乙脂，通过包膜增加了载体的生物相容性。

本发明提供的吸附剂不仅可用于血浆灌流清除BETA-2微球蛋白，也可用于清除血液中的其他中分子毒素。

本发明优先选用苯乙烯-二乙烯基苯聚合物为载体材料，该材料制备工艺简单、结构可灵活调控。

本发明提供的吸附剂的制备方法，可通过以下步骤实现：

步骤1、交联聚苯乙烯-二乙烯苯微球的制备

在常温下，将明胶或聚乙烯醇溶解于水中，配成0.5-2.0%（质量分数）的水相，加热至30-55℃以使明胶或聚乙烯醇充分溶解；以质量比为0-1：2的苯乙烯和二乙烯基苯为反应单体；以反应单体1-3倍（质量比）的聚赖氨酸（聚合度：25-50）、甲苯、液蜡、固蜡或它们的比例混合物为致孔剂；将反应单体和致孔剂混合，称之为油相。

将以上所述的水相与油相混合，其中水相与油相的体积比为3-4：1；以过氧化苯甲酰或偶氮二异丁氰为引发剂，用量为混合单体总质量的1-3%；经悬浮聚合、以1-2℃/5分钟的速度缓慢升温至70-80℃，反应3-5小时，再以1-2℃/5分钟的速度缓慢升温至85℃反应3-5小时，再以1-2℃/5分钟的速度缓慢升温至95℃以上，反应3-5小时，反应体系经过滤、洗涤处理后，制备出聚苯乙烯-二乙烯苯大孔微球，备用。

步骤2、微球包膜

将包膜剂火棉胶或聚甲基丙烯酸?羟乙脂溶于乙醇、丙酮或它们的混合溶剂中，制备得到浓度为0.1-1%（包膜剂和溶剂质量比）的包膜剂溶液。

然后取步骤1所制备聚苯乙烯-二乙烯苯大孔微球，将包膜剂溶液加入到吸附剂中，使吸附剂得到充分浸泡，包膜剂溶液用量为聚苯乙烯-二乙烯苯大孔微球的1-3倍（体积比）。再用乙醇或去离子水充分清洗，得到包膜的吸附剂产品。