[发明专利]一种富马酸福莫特罗重要中间体苄醚化物的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，涉及药物重要中间体的制备方法，更具体的说是富马酸福莫特罗重要中间体：4-苄氧基-3-硝基苯乙酮(简称“苄醚化物”)的合成方法。

背景技术

富马酸福莫特罗是β2拟交感神经药，具有所有拟交感神经药的典型基本结构，为肾上腺素衍生物。本品具有高度的β2受体选择性，这是由于在氨基型氮上的取代基。在许多其他β2拟交感神经药（非诺特罗，特布他林，沙丁胺醇，沙美特罗）存在的酚羟基上用甲酚胺基取代。它的四大显著特点是：长效，高选择性，较强的抗炎作用，轻微的副作用。药理与临床研究表明：吸入或口服福莫特罗，作用均可维持12小时以上，对于控制哮喘的发作尤其是夜间哮喘的发作带来可喜效果；在显示支气管扩张作用的最小有效剂量时，即通过抑制哮喘病理过程中的多个环节和抑制炎性介质的释放，从而发挥抗炎作用和抑制肺水肿的作用，这是其它支气管扩张剂所不能比拟的。

富马酸福莫特罗的化学名称为：{N-[2-羟基-5-[（RS）-1-羟基-2-[（RS）-2-（4-甲氧苯基）-1-甲乙氨基]乙基]苯基]}甲酰胺富马酸盐二水合物。富马酸福莫特罗的合成工艺非常复杂[参见文献报道：富马酸福莫特罗的合成线路图解(中国医药工业杂志，2001，32（7），335-336)]，收率较低，特别是苄醚化物，它是富马酸福莫特罗的重要中间体。目前国内合成方法为用脱酸剂碳酸钠，碘化钾做催化剂，反应48小时，收率为75%左右[参见文献报道：4-苄氧基-3硝基-α-氯代苯乙酮的合成（中国医药工业杂志，2005，36（1），11-12)]：

其工艺过程为：将取代物投入反应瓶中，再加入碳酸钠、碘化钾、95％乙醇和水，加热升温至40～50℃，加入氯苄、继续升温至回流，反应48小时，反应结束。降温析晶，过滤，烤干得粗品，再经过丙酮精制得到合格苄醚化物。

上述的合成方法存在如下不足：（1）反应时间长，需要回流48小时（2）碘化钾价格贵，成本高。（3）该方法收率较低只有75％左右，且杂质含量较高，产物中含有未转化完全的原料--取代物，需要进行精制，才能得到合格的苄醚化物，这些都会严重影响富马酸福莫特罗产品的内在质量控制，且不适合大规模工业生产。

在CN201110427401.1和CN201210038614.X中国专利申请中曾报道过类似的苄醚化的新方法，即通过加入相转移催化剂来提高反应速度缩短反应时间，提高质量和收率。通过试验研究发现，上述方法应用在富马酸福莫特罗苄醚化物的反应中未能明显达到缩短反应时间，提高收率和质量的效果，我们分析与反应物分子结构与反应溶剂体系有很大关系，化合物I中分子结构中邻位硝基增加了苄醚化的难度。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中的缺点与不足，提供一种工艺操作简便，反应时间短，成本低，收率高，质量好的“苄醚化物”的合成方法。

为实现上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

一种富马酸福莫特罗重要中间体苄醚化物的合成方法，其特征在于该方法包括如下的步骤：

化合物I（取代物）在催化剂（I）和催化剂（II）的协同催化下在有机溶剂中与化合物II（氯苄）在100-120℃反应4-6小时，反应过程中使用无机碱性物质作为缚酸剂，反应完毕后，加水降温析晶，过滤得到化合物III（苄醚化物）；

 

 本发明所述的合成方法步骤a中，所述催化剂I选自吐温60或吐温80。优选吐温80。

催化剂（II）为：苄基三乙基氯化铵或四丁基溴化铵，优选苄基三乙基氯化铵。

本发明所述的合成方法中，其中化合物（I）与化合物（II）反应的有机溶剂为N,N’-二甲基甲酰胺。

缚酸剂无机碱性物质为：碳酸钠，碳酸钾，优选碳酸钠。

本发明所述的合成方法中，步骤a中催化剂（I）：催化剂（II）的重量份数比为；1～4:1

催化剂总量（催化剂（I）+催化剂（II））：化合物I的重量份数比为；0.01～0.05:1

化合物I与化合物II的反应时间为4-6小时，反应温度为100-120℃。

为了得到更好的效果，步骤a中催化剂（I）：催化剂（II）的重量份数比为；2～3:1