[发明专利]一种重酒石酸卡巴拉汀的合成工艺有效
| 申请号： | 201410343530.6 | 申请日： | 2014-07-18 |
| 公开（公告）号： | CN104072391A | 公开（公告）日： | 2014-10-01 |
| 发明（设计）人： | 庄惠祥;杜丰;蔡孙均 | 申请（专利权）人： | 四川新斯顿制药有限责任公司 |
| 主分类号： | C07C271/44 | 分类号： | C07C271/44;C07C269/06;C07C269/08;C07C59/255;C07C51/41;C07C51/43 |
| 代理公司： | 成都天嘉专利事务所(普通合伙) 51211 | 代理人： | 邹翠 |
| 地址： | 611730 四川*** | 国省代码： | 四川;51 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 酒石酸 卡巴拉汀 合成 工艺 | ||
1. 一种重酒石酸卡巴拉汀的合成工艺，其特征在于：工艺步骤如下：
A、外消旋卡巴拉汀的合成
将四氢呋喃和3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚加入反应釜中，搅拌至澄清，冷却至20℃以下，分批次加入氢化钠，冷却至0-10℃，滴加N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯，于20-30℃搅拌反应16-24h，后处理，得外消旋的卡巴拉汀；
B、外消旋卡巴拉汀的拆分
向反应釜中加入外消旋的卡巴拉汀、D-(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸和甲醇溶液，搅拌，加热回流，至溶液澄清，停止加热，冷却至0-10℃，搅拌结晶，过滤，烘干得白色固体；将所得白色固体用甲醇溶液重结晶，过滤，烘干，得到卡巴拉汀的DTTA盐，将DTTA盐溶解于水中，加入氢氧化钠水溶液调节PH值，加入二氯甲烷，搅拌，分液，二氯甲烷层用纯化水洗涤，减压浓缩去二氯甲烷，得到卡巴拉汀的S构型；
C、重酒石酸卡巴拉汀的合成
将S构型的卡巴拉汀和L-(+)-酒石酸溶于异丙醇中，加热回流，搅拌至澄清后，冷却至0-20℃，搅拌结晶，有大量白色固体析出，过滤，干燥得到重酒石酸卡巴拉汀粗品；
D、重酒石酸卡巴拉汀的精制
将重酒石酸卡巴拉汀粗品溶解于异丙醇，加热回流，至反应液澄清，冷却至0-20℃，搅拌结晶，过滤，干燥得重酒石酸卡巴拉汀。
2. 根据权利要求1所述的一种重酒石酸卡巴拉汀的合成工艺，其特征在于：所述A步骤的后处理是指，反应完全后，减压浓缩除去四氢呋喃，加水，用盐酸调pH，二氯甲烷洗涤，取水相，用氢氧化钠调pH，二氯甲烷萃取、洗涤、干燥，过滤，得油状物为外消旋的卡巴拉汀。
3. 根据权利要求2所述的一种重酒石酸卡巴拉汀的合成工艺，其特征在于：所述的盐酸调pH至1-2。
4. 根据权利要求2所述的一种重酒石酸卡巴拉汀的合成工艺，其特征在于：采用30%的氢氧化钠溶液调pH至10-11。
5. 根据权利要求1所述的一种重酒石酸卡巴拉汀的合成工艺，其特征在于：所述的A步骤，四氢呋喃与3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚的质量比为9-10:1。
6. 根据权利要求1所述的一种重酒石酸卡巴拉汀的合成工艺，其特征在于：所述的A步骤，按摩尔数计，氢化钠：N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯：3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚为1.2：1.2：1。
7. 根据权利要求1所述的一种重酒石酸卡巴拉汀的合成工艺，其特征在于：所述的B步骤，甲醇溶液为质量分数为67%的甲醇水溶液。
8. 根据权利要求1所述的一种重酒石酸卡巴拉汀的合成工艺，其特征在于：所述的B步骤，外消旋的卡巴拉汀和D-(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸的摩尔比为1:0.5-0.9。
9. 根据权利要求1所述的一种重酒石酸卡巴拉汀的合成工艺，其特征在于：所述B步骤的重结晶是指，将所得白色固体用甲醇溶液重结晶三次，每次冷却至0-10℃搅拌结晶50-70h，过滤，烘干，得到卡巴拉汀的DTTA盐。
10. 根据权利要求1所述的一种重酒石酸卡巴拉汀的合成工艺，其特征在于：所述的B步骤，调节pH值至10-11。
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