[发明专利]自动确定至少两个不同过程参数的装置

说明书

技术领域

本发明涉及一种自动确定过程的过程液体的样品中的至少两个不同过程参数的装置及方法。所述过程可以是生物过程。特别地，本发明涉及一种自动确定过程液体的样品的例如代谢物含量的控制参数和例如靶蛋白含量的产品质量参数的装置和方法。

背景技术

在FDA(美国食品和药品监督管理局)的PAT指南的背景下，(生物)过程分析的首要目标是持续改进的生产率，同时在努力缩短产品引入时间的情况下获得恒定质量。缩略词PAT代表“过程分析技术(Process Analytical Technology)”。PAT指南是由FDA建立的，用于促进和帮助药物生产过程的优化、分析和控制。对应于该指南，影响关键质量特性的生物药品生产过程的关键过程参数都应被分析和控制。关键过程参数(根据PAT指南，缩写CPP)是过程的控制变量，其被代入用于过程控制的相应控制算法。在下文中，这些参数被称为控制参数。需要与之区分的是有关产品质量的参数(PAT指南中被称为关键质量属性，缩写CQA)。这些参数作为用于产品质量的度量，但是目前没有被用作生产过程的控制参数。控制参数能够影响有关产品质量的参数。

重组蛋白的生产提供了生物过程控制的重要性的示例。只有达到特定的细胞密度以后才能诱导异源基因的表达。因此，在两阶段培养过程中，细胞的生长还有在产品形成发生的代谢阶段的变化都必须被精确地监视和控制。在不能直接过程依赖地彼此相关的细胞生长和产品生产两者之间，必须通过优化培养条件来确定鲁棒的、可再生的过程方法/体系。

如在论文“Rodrigues，M.E.，Costa，A.R.，Henriques，M.Azeredo，J.，Oliveira，R.(2010).Technological progresses in monoclonal antibody production systems.BiotechnoloProg，26(2)，Pgs.332-351”中解释的，一种途径是营养供应的优化。对比营养尤其是代谢离析物，首先是葡萄糖、谷氨酰胺以及代谢产品，例如乳酸、谷氨酸，因此通常是代谢物，被可靠的确定(Rodrigues等，第343页左栏第4段)。术语“代谢物”在此处以及下文中不仅指代谢作用的产品或中间产品，而且可替代的，通常指参与所有代谢作用的材料，尤其是代谢离析物，代谢作用的中间产品和代谢作用的产品。然而，代谢物浓度无论过高还是过低(毒性产品的形成增加)都可以导致细胞生长和/或生产率的降低。已形成的产品的直接监视将对于细胞株的筛选和培养参数的优化是相当有价值和重要的(Rodrigues等，第343页右栏第4段)。在同一个过程连接的自动化平台内能够精确确定多个关键过程参数的系统会变得更加有帮助，所述过程参数一方面来自于代谢物组，另一方面来自于特定的产品组。

支撑PAT指南的概念致力于通过定义合适的控制参数来控制过程，参数是可以在线记录的，并且由此以更有效率的方式达到期望的产品质量。因此，从PAT指南的意义上说，生物过程控制需要合适的在线可用的传感器技术的出现以及相应的开发，即传感器和连接到过程的分析测量技术。

典型的控制参数，尤其是还对于生物过程的控制，通常包括化学的/物理的状态变量，诸如温度、pH值、CO₂含量、O₂含量，这些变量的确定被建立或至少可能利用联机传感器技术。利用基于生物传感器的测量系统，其它的控制参数可以被确定，而这些参数无法利用常规建立的测量方法取得。由于生物组成的不稳定性，这样的系统还没有证明它们自身足够用于日常联机使用，因此对于基于生物传感器的测量系统，样品的获取并将其递送至测量元件(measuring cell)是必要的。为了调整至要求质量的产品制造的优化条件，生物传感器确定的控制参数例如包括代谢物，即代谢作用的营养物或产物，其含量曲线在生物过程期间对过程的控制具有直接影响。

产品质量参数CQA的确定，传送了关于产品是否具有在设立的容差范围内的、尤其是由相关政府主管部门对于制药生产所限定的容差范围内的要求特性的直接信息。目前对于CQA的确定，随着一段时间在实验室中检测从过程中每天手动获取的样品，在这种情况下，多种产品质量参数利用相应的实验室分析设备被确定。通常情况下，只有在过程结束后所有的样品才一起被检测。样品的测试需要专门的人员执行所涉及的任务并解释结果。在这样的流程的情况下，对于失败的反应/处理以达到所期望的产品特性是不可能的。