[发明专利]一种用于合成奎宁环盐酸盐的工艺

说明书

技术领域

一种用于合成奎宁环盐酸盐的工艺，是以4-哌啶甲酸为起始原料，经酯化、加成、缩合、脱羧，再经还原得到奎宁环盐酸盐。

背景技术

奎宁环是有机金属化合物的络合剂，同时它也是重要的医药中间体，一直是国内外医药行业研究和关注的重点。文献(JournaloftheChemicalSociety；1937；1989)报道了两种以3-奎宁酮盐酸盐为起始原料来合成奎宁环的方法：其一、以3-奎宁酮盐酸盐为起始原料，以水合肼为还原剂，在乙醇钠/乙醇体系中经高压、高温反应得到目标化合物。合成路线采用了高压高温，且操作不便，不宜工业放大生产；其二、以3-奎宁环酮盐酸盐为起始原料，以锌汞齐为还原剂，在浓盐酸存在下回流得到目标化合物。路线中采用的锌汞齐试剂，而锌汞齐本身的制备就需要用到氯化高汞等高毒性试剂，这就大大限制了其工业化生产的可行性。所以，寻找一种相对安全、成本低廉同时可大规模工业化生产的方法，一直以来是研究人员关注的重点。

发明内容

本发明的技术方案是：用于合成奎宁环盐酸盐的工艺，以4-哌啶甲酸为起始原料，经酯化、加成、缩合、脱羧，再经还原得到奎宁环盐酸盐。还原得到奎宁环盐酸盐。

奎宁环盐酸盐(V)的合成，通过下述步骤实现：

1)方法一：取1Kg奎宁酮(I工工)盐酸盐，冰浴条件下小量多次的加入到2.9L的2N的氢氧化钠溶液中，然后加入65.6g碳酸钠固体，搅拌0.5h，然后用二氯甲烷(1.5L×3)萃取，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，浓缩干燥得到670g中间体奎宁酮，收率87％。将上述奎宁酮少量多次慢慢地加入到1.3L95％水合肼中，然后120℃加热回流过夜，冷却，于0℃放置3h，晶体析出。过滤，晶体用800mL叔丁醚漂洗3次，过滤的母液放置冰箱重复上述操作，合并得到白色晶体3-奎宁环腙670g。将上述67093-奎宁环腙、碱(本实施例为810g氢氧化钾)和3.4L高沸点醇(可以为乙二醇、二缩乙二醇、三缩乙二醇等水溶性高沸点醇类)175℃搅拌5～6h(其中有大量氮气产生)。冷却，减压蒸去2.5L高沸点醇，用二氯甲烷或三氯甲烷或四氯化碳或1，2-二氯乙烷等来(3L×3)萃取，无水硫酸钠干燥，迅速过滤，慢慢地倒入2.5L冰浴下搅拌的2N乙酸乙酯氯化氢溶液中，浓缩、过滤，所得白色固体于1.0L异丙醇或甲醇或乙醇或正丙醇中重结晶，冷却过滤得到奎宁环盐酸盐500g，收率70％。纯度：99.5％。

2)方法二：取1Kg奎宁酮(工I工)盐酸盐，冰浴条件下小量多次的加入到2.9L的2N的氢氧化钠溶液中，然后加入65.6g碳酸钠固体，搅拌0.5h，然后用二氯甲烷(1.5L×3)萃取，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，浓缩干燥得到665g中间体奎宁酮。将上述奎宁酮少量多次慢慢地加入到1.3L95％水合肼中，然后120℃加热回流过夜，冷却，于0℃放置3h，晶体析出。过滤，晶体用800mL叔丁醚漂洗3次，过滤的母液放置冰箱重复上述操作，合并得到白色晶体3-奎宁环腙668g。将上述66893-奎宁环腙、2300g叔丁醇钾(三倍量)和3.4L乙二醇175℃搅拌5～6h(其中有大量氮气产生)。冷却，减压蒸去2.5L乙二醇，用二氯甲烷(3L×3)萃取，无水硫酸钠干燥，迅速过滤，慢慢地倒入2.5L冰浴下搅拌2N的乙酸乙酯氯化氢溶液中，浓缩，过滤，所得白色固体于1.0L异丙醇中重结晶，冷却过滤得到奎宁环盐酸盐400g，收率56％。纯度：99％。

附图说明

图1是合成奎宁环盐酸盐工艺图。