[发明专利]一种黄酮类化合物的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种黄酮类化合物的应用。

背景技术

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一种非典型高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，又被称为FK506结合蛋白12(FKBP12)-雷帕霉素复合物的结合蛋白(FRAP)，或者雷帕霉素和FKBP12的靶标蛋白(RAFT)，属于磷酸肌醇激酶相关蛋白激酶家族(Phosphatidylinositol3-kinase(PI3K)-likekinase(PIKK)superfamilyofkinases)。在细胞内，主要通过形成哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1(mTORC1)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物2(mTORC2)两种功能不同的蛋白复合物，发挥其生理活性。mTORC1包含mTOR，Raptor，Deptor，PRAS40和mLST8，而mTORC2包含mTOR，Riptor，Deptor，Protor，mSin1和mLST8。mTORC1的主要功能是调节蛋白质的合成和细胞周期进程，mTORC2则在肌动蛋白细胞骨架组织和细胞存活方面发挥重要作用。

mTOR是PI3K/Akt/mTOR信号通路的一个效应分子，它作为细胞内重要的生长和代谢调节中枢，参与细胞分化与存活、蛋白质合成、细胞凋亡、细胞自吞噬等重要的细胞生理过程。mTOR信号通路调控异常与肿瘤发生密切相关，通过抑制mTOR通路可以有效阻断各种生长因子异常信号的转导，从而抑制癌症的发生、发展，mTOR已成为治疗癌症的重要靶标，因此，对其抑制剂的筛选显得尤为重要。

mTOR的抑制剂主要有两类，一类是别构抑制剂，主要是雷帕霉素及其结构类似物，通过与FKBP12形成复合物，再靶向结合到mTOR的非磷酸化催化位点域而抑制其激酶活性和mTOR复合物的形成，将肿瘤细胞阻滞在G1期，从而抑制肿瘤细胞生长并阻滞其细胞增殖甚至促使细胞凋亡。另一类是ATP竞争型的小分子抑制剂，属于小分子ATP类似物，可以与ATP竞争结合mTOR的激酶结构域，从而抑制mTOR的激酶活性以及自身磷酸化，同时抑制mTORC1和mTORC2的活性。

据“Zhang,Y.J.DrugDiscovToday2011,325-331和Benjamin,D.NatRevDrugDiscov2011,868-880”报道，mTOR抑制剂的骨架结构为大环内酯类化合物和/或含氮杂环化合物。其中，大环内酯类化合物属于别构抑制剂，主要是雷帕霉素及其结构类似物，虽然这类化合物作为药物已成功应用于肿瘤的治疗，但是抗瘤谱窄，仅被用来治疗淋巴癌、肾癌和子宫内膜癌等某些癌症，同时，该类抑制剂也会激活mTOR依赖的存活通路从而导致治疗效果不好，在临床上已表现出了抗药性。而ATP竞争型的小分子抑制剂主要是含氮杂环化合物，但是部分含氮杂环化合物的ATP竞争型抑制剂特异性较低，容易对正常细胞产生细胞毒性；而且在临床实验中，细胞活性弱，血药浓度低。综上所述，发现新的mTOR抑制剂受到学术界和制药界的广泛关注。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的已用于肿瘤治疗的mTOR的抑制剂抗瘤谱窄，具有耐药性；特异性较低，容易对正常细胞产生细胞毒性；在临床实验中，细胞活性弱，血药浓度低等缺陷，而提供了一种黄酮类化合物的应用。本发明的黄酮类化合物可用于制备mTOR抑制剂，尤其是mTORC1抑制剂。本发明的黄酮类化合物还可用于制备预防和/或治疗癌症、代谢紊乱综合症、神经退行性疾病或炎症的药物。本发明的黄酮类化合物能够有效抑制mTOR的酶的催化活性，其最小抑制浓度为纳摩尔级，对癌症、代谢紊乱综合症、神经退行性疾病或炎症表现出很好的疗效。

本发明提供了一种如式I所示的黄酮类化合物、其立体异构体、互变异构体、水合物或药学上可接受的盐在制备mTOR抑制剂中的应用；