[发明专利]一种6‑取代甲基‑4‑羟基四氢吡喃‑2‑酮及其衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体涉及一种6-取代甲基-4-羟基四氢吡喃-2-酮及其衍生物的制备方法。

背景技术

结构式所示的化合物是多种药物活性成分制备流程中的必要中间体产物。所述药物活性成分包括但不限于HMG-CoA还原酶抑制剂，例如斯达汀(statin)，特别是阿托伐他汀(Atorvastatin)。

关于上述结构式I化合物的制备目前已有很多报道。例如，美国专利US8530677B公开了利用1-氯代-2-羟基-3，4-环氧戊烷与一氧化碳在羰基化催化剂，例如HCo(CO)₄，作用下生成4-羟基-6-氯代甲基环己内酯的方法；中国专利CN101081842B公开了利用6-氯代-2，4，6-三脱氧-D-赤-己糖在溴作用下氧化生成(4R,6S)-4-羟基-6-氯甲基-四氢吡喃-2-酮；美国专利US5292891公开了一种制备6-氯代甲基-4-羟基四氢吡喃-2-酮的方法，该方法是在催化剂作用下将6-氯甲基-四氢吡喃-2，4-二酮中的4-位酮羰基还原制得；Tetrahedron Asymmetry,1991,2(5),343–346公开了(6S)-6-氯代甲基-四氢吡喃-2，4-二酮在催化剂作用下用氢气还原4-位的羰基为羟基从而制备(4S,6S)-4-羟基-6-氯甲基-四氢吡喃-2-酮；美国专利US8404870B公开了[(2S,4R)-4,6-二羟基-四氢-2H-吡喃-2-基]乙酸甲酯在溴和碳酸钡作用下氧化生成(4S,6S)-4-羟基-6-氯甲基-四氢吡喃-2-酮；Journal of the American Chemical Society,1994,116(18),8422–8423公开了(4R,6S)-6-甲氧基甲基-4-羟基-四氢吡喃-2-酮在溴和碳酸钡作用下氧化生成(4S,6S)-4-羟基-6-甲氧基甲基-四氢吡喃-2-酮。

但是，上述方法均存在反应比较剧烈，后处理难以进行，对环境不友好的缺点，不适合工业化大生产的进行。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种如通式I所示的6-取代甲基-4-羟基四氢呋喃-2-酮及其衍生物的制备方法。该方法操作简便、成本低、对环境友好，适合规模化生产。

本发明的目的可通过如下技术方案实现。

一种如通式I所示的6-取代甲基-4-羟基四氢呋喃-2-酮及其衍生物的制备方法，

其特征在于，将通式II所示化合物在氧化剂作用下进行选择性氧化，

其中，

X选自离去基团、叠氮基、具有1～6个碳原子的叠氮烷基、-CN、-OH、-COOR₁、或R₂R₃NCH₂，R₁选自具有1～6个碳原子的烷基或具有6～12个碳原子的芳基，R₂和R₃各自独立地选自H、具有2～7个碳原子的烷氧羰基、具有8～14个碳原子的芳基烷氧基羰基、具有6～12个碳原子的芳基磺酸酯基、具有7～19个碳原子的芳基烷基、具有2～7个碳原子的烷基酰基、邻苯二甲酰亚氨基；

R为H或羟基保护基。

上述离去基团可选自卤素、磺酸酯基团、酰氧基、苯乙酰氧基、烷氧基或芳氧基；优选卤素，被硝基或卤素基团任选取代的甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基或苯磺酸酯基，具有1～6个碳原子的酰氧基，苯乙酰氧基，具有1～6个碳原子的烷氧基，或具有6～12个碳原子的芳氧基。

上述羟基保护基优选是具有1～8个碳原子的烷基或苄基。

在本发明的上述制备方法中，优选通式II化合物是(4R,6S)型化合物；优选X为Cl；优选R为H。

原则上，本领域技术人员已知的所有能用于将半缩醛氧化为酯的氧化剂都可用于本发明。优选地，氧化剂为稳定的氮-氧自由基化合物与卤素正离子供体的组合。所述稳定的氮-氧自由基化合物选自取代或非取代的五元或六元氮杂环氮氧化合物，其中，每个碳原子可任选地被杂原子取代；优选哌啶氮氧化物、吡啶氮氧化物、噁唑氮氧化物或吡咯氮氧化物；更优选2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物、4-硝基-吡啶-氮-氧化物、4-氯-吡啶-氮-氧化物、吡咯-氮-氧化物、5,5-二甲基-1-吡咯啉氮氧化物。所述卤素正离子供体优选氯正离子供体，更优选次氯酸、次氯酸盐、亚氯酸、亚氯酸盐、高氯酸、高氯酸盐、氯酸、氯酸盐、三氯乙氰脲酸(三氯异氰脲酸)、二氯海因、N-氯代丁二酰亚胺或氯气等。