[发明专利]基于介孔氧化硅纳米粒子的控释系统及其制备方法

说明书

本发明涉及一种基于介孔氧化硅纳米粒子的控制释放系统及其制备方法，具体涉及基于介孔氧化硅的可用于控制释放的纳米粒子、含有该纳米粒子的控制释放系统、该纳米粒子的制备方法及试剂盒。本发明的纳米粒子含有经苯基硼酸酯功能化的介孔氧化硅纳米粒子和可与苯基硼酸酯结合的表面功能化的纳米粒子堵孔剂。在无底物存在下，本发明的纳米氧化硅体系可达到“零提前释放”；当加入底物后，被纳米粒子封堵的介孔孔道被打开，从而实现内载物的控制释放。本发明方法材料合成简单，结构可调，可以实现对不同底物、不同浓度的响应。

技术领域

本发明属于控制释放领域，具体涉及基于介孔氧化硅纳米粒子的控释系统及其制备方法。

技术背景

介孔氧化硅材料在药物传输方面的应用已获得广泛的研究，该材料无毒，无生理活性，孔道结构均匀，比表面积大，能够保持药物的结构完整性，通过表面修饰可以实现对内载物的控制释放等特点使其成为较为理想的药物运输载体(Chem.Soc.Rev.，2012，41(7)：2590-2605)。因此，基于介孔氧化硅的药物传输具有广阔的应用空间。

介孔氧化硅药物运输平台主要由介孔氧化硅、堵孔剂、敏感响应单元三部分组成。目前已报道的控制释放体系中：常见的介孔氧化硅有M41S系列、SBA系列、HMS系列等。堵孔剂一般分两大类，一是纳米粒子，如金纳米粒、量子点、Fe₃O₄磁性纳米粒子等；二是大分子、聚合物等，如环糊精、轮状化合物，生物大分子(酶)等。而敏感单元响应机理有光照、氧化还原、pH、极性及可逆竞争性反应等(Nanoscale，2009，1(1)：16-39；Adv.Funct.Mater.，2007，17(8)：1225-1236)。表面功能化的、孔端口被封闭的介孔氧化硅具有“零提前释放”的特性，引起了研究者的广泛关注，被称为有效的刺激响应控制释放系统。

水热法是当前介孔氧化硅的主要制备方法，其孔径大小相对取决于表面活性剂形成的胶束尺寸，孔道均匀，结构可调。MCM-41介孔氧化硅以CTAB(十六烷基三甲基溴化铵)为模板剂，其孔径一般小于3nm，粒径小于200nm。在扩孔剂(如三甲基苯)的作用下孔径可以达到6nm，并伴随粒径相应增加，以维持纳米粒子的结构和热力学稳定性。

基于介孔氧化硅的小分子药物传输已经有了充分地报道。生物大分子由于结构不稳定，其活性容易受到环境因素影响，如温度，pH等。因此，在生物大分子传输领域，如何保持生物大分子的活性，提高生物利用度与可控释放是当前研究的重点。利用介孔氧化硅介孔对生物大分子结构完整性的保护特点构建的生物大分子传输系统已有部分报道。但是，由于生物大分子具有较大的尺寸，因此需要对应尺寸较大的介孔氧化硅来满足装载的要求，由此导致的介孔氧化硅的粒径会随孔径的增大而增加。然而，该类介孔氧化硅在生物体内应用时不易通过生物膜，且容易被网状内皮吞噬系统摄取，药物生物利用度低。

基于大孔径(此处特指≥5nm)介孔氧化硅(如SBA系列)的药物或生物大分子传输体系中，当前报道的对介孔的封堵主要是在介孔氧化硅外围包裹一层可对外界刺激响应的功能凝胶或聚合物。在外界底物刺激下，凝胶或聚合物穿透性增加，内载物逐渐扩散至周围环境中。因此，基于该机理的药物或生物大分子传输系统的响应相对较慢。而在基于小孔径介孔氧化硅(如MCM-41)的药物传输体系中，在实现无刺激条件下“零释放”的前体下，通过底物刺激可快速释放内载物。

目前，尚未有利用介孔孔径≥5nm，而尺寸小于350nm，且介孔间相对独立的介孔氧化硅运载系统的报道，特别是系统地针对生物大分子的运载系统的报道。

发明内容

本发明以介孔氧化硅纳米粒子为载体，基于苯基硼酸酯与底物间的竞争性结合原理，以与介孔尺寸相对应的表面功能化纳米粒子为堵孔剂，设计并合成了一类控制释放系统，该系统能够用于生物大分子如胰岛素等的控制释放。该方法材料合成简单，苯基硼酸酯结构可调，可以实现对不同底物、不同浓度的响应。