[发明专利]整合素靶向性锰钆杂合双金属顺磁性纳米胶体及其在新生血管生成的磁共振成像中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种整合素靶向性纳米胶体及其应用，特别涉及一种偶联了α_vβ₃(α_vβ₃-integrin)的整合素靶向性杂化锰钆纳米胶体及其在新生血管生成的磁共振成像中的应用，本发明属于医药技术领域。 

背景技术

新生血管生成是动脉粥样硬化斑块发展的关键微观解剖特征，在易损斑块的扩展和斑块的破裂过程中发挥着关键性的作用。2011年发表的PROSPECT前瞻性临床试验结果证实：综合考量通过血管内超声成像依据传统预测斑块破裂的形态学指标(如菲薄的纤维帽、斑块负荷、最小管腔横截面积)不能有效预测急性血管事件的发生！由该方法成功预测未来2年中由于斑块破裂造成的急性血管事件的发生率仅占实际发生率的18％。与之相对应的是，来源于斑块增生的脆弱的新生血管引发的斑块内出血(intraplaque hemorrhage，IPH)，被认定为斑块不稳定性的重要生物预测靶点，与患有中度狭窄的颈动脉斑块病人发生脑中风高度相关。 

目前非侵袭性检测血管供应改变的技术包括利用CT成像测量微血管密度(microvessel density，MVD)和动态增强磁共振成像(dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)。DCE-MRI定量结果(例如K_trans)一直作为研究血管滋养管扩张的指标参数，可以用于筛选符合进行颈动脉内膜剥脱外科手术要求的患者。然而，在临床上识别这类血管斑块仅造成中度管腔狭窄却有高度斑块破裂危险和中风危险的患者在技术上具有很高的挑战性。以放射性核素氟18标记的氟脱氧葡萄糖(¹⁸F-fluorodeoxyglucose，¹⁸F-FDG)为示踪剂的正电子发射断层成像/磁共振成像(position emission tomography/magnetic resonance imaging，PET/MRI)有望成为类似DCE-MRI的新型无创检测动脉粥样硬化斑块内细胞活动的技术方法，但目前还无法确定这种技术是否可以用于从颈动脉粥样硬化斑块患者中大规模筛选有高度斑块破裂风险的患者。 

到目前为止，已经有文献报道利用具有较高弛豫率的顺磁性纳米粒子(nanoparticles，NPs)针对整合素α_vβ₃(一种异二聚体跨膜糖蛋白)进行T1加权(T1-weighted，T1w)MR分子成像来鉴别处于增殖期和静止期的血管内皮细胞，这类研究通常都是借助合成表面偶联高浓度的金属钆螯合物的NPs得以实现的。然而，最近证实作为常规MRI对比剂的线性结构钆螯合剂，能在体内能发生金属离子置换及钆离子游离，是引发肾源性系统性纤维化(nephrogenic systemic fibrosis，NSF)的主要原因。出于生物安全性的考虑，学术界正在积极开发新型MR对比剂来减少线性结构钆螯合物的使用，同时提倡使用更为安全的化学结构为大环状的金属钆螯合剂。除了金属置换和NSF，所有通过静脉注射的NPs都有潜在激活生物体免疫补体系统的可能。 

功能化螯合钆剂的NPs能引起急性补体系统激活，这是生物体自体免疫反应的一个重要分支，能引起严重的副作用，包括高血压和致死。有研究结果表明在表面功能化的脂质NPs表面修饰某些功能基团可以引起补体系统激活，是通过IgM抗体引发的经典通路实现的(R.Virmani,F.D.Kolodgie,A.P.Burke,A.V.Finn,H.K.Gold,T.N.Tulenko,S.P.Wrenn,J.Narula Arterioscler Thromb Vasc Biol.2005,25,2054-2061.)(见图1)。在这个事件中，反应的强度取决于偶联在NPs脂质膜上的螯合物的化学结构，而不仅仅是NPs表面电荷那么简单。为了实现靶向分子成像应用，表面偶联钆螯合物的NPs使用钆的浓度剂量是临床批准用于人体的钆螯合物浓度的1/8左右(100,000金属离子/纳米粒子)。虽然钆-环状螯合物进一步减少了NSF的风险性，但这类螯合物仍然可能引起人体的急性补体激活反应。因此目前迫切的需要开发一种能同时实现降低NSF风险、避免补体激活免疫反应且保持高T1对比效应的新型纳米粒子的化学合成策略。