[发明专利]一种奥拉西坦的精制方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种奥拉西坦的精制方法。

背景技术

奥拉西坦（Oxiracetam），是一种合成的羟基氨基丁酸（GABOB)环状衍生物，化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，其化学结构式如下：

奥拉西坦在医药上用做大脑功能改善剂。1984年，由意大利I S F公司开发上市，目前上市的奥拉西坦多以其消旋体的形式存在，国内外上市剂型有胶囊剂、散剂、口服剂、注射剂等。奥拉西坦是美国FDA批准的用于治疗老年痴呆的药物之一，临床主要应用于各种痴呆-AD、血管性痴呆和器质性脑综合症等。

其制备方法主要以化学合成法为主，现有合成技术中所得奥拉西坦粗品基本都存在产品纯度差，所含无机盐较高，色泽较差等缺点，因而都必须经过精制结晶才能得到合格的药用产品。

目前精制方案中基本都采用有机溶剂重结晶等方法，其中专利CN102050774B采用硅胶柱提纯，该方法需使用有机溶剂作为洗脱液，且硅胶柱也很难实现工业化生产，另一专利CN102432516 B以无水乙醇、磷酸和冰醋酸作为混合溶剂，采用高温回流的方法，该方法也需使用大量有机溶剂，且很难将奥拉西坦粗品中的无机盐去除干净。另外也有采用甲醇、异丙醇等作为单一溶剂重结晶的精制方法，但现有报道的无论哪种精制方法，由于奥拉西坦的强极性，只溶于水，只要采用有机溶剂作为精制溶剂，则很难将同样是水溶性的无机盐除去。

发明内容

发明目的：为了解决上述问题，本发明提供一种成本低，工艺条件温和，方法简单可控，脱色效果明显，产品质量稳定的利用奥拉西坦粗品得到药用级奥拉西坦的精制方法。

本发明采用的技术方案：一种奥拉西坦的精制方法，包括以下步骤：

1）将奥拉西坦粗品溶解于1.5～10倍量水中，在25～60℃温度下，加入阴离子交换树脂吸附，吸附时间为0.5～5小时；所述的阴离子交换树脂与奥拉西坦粗品的重量比例为1/5～1.0，滤去树脂颗粒，收集滤液；

2）滤液中加入阳离子交换树脂作为酸剂调节溶液PH值为5～6范围内，滤去树脂，收集滤液；

3）浓缩部分水分，所得浓缩液剩余溶液重量为奥拉西坦粗品投料量的1.5～3.0倍，经降温至-10～20℃，搅拌析晶，析晶保温时间为1～8小时；过滤，干燥得到奥拉西坦精品。

作为优选，步骤1）中所述的奥拉西坦粗品溶解于水中包括奥拉西坦粗品溶解于水量为2.0～3.0倍重量的水。

作为优选，所述的水采用去离子水。

作为优选，所述阴离子交换树脂的型号是717。

作为优选，所述的阴离子交换树脂与奥拉西坦粗品的重量比例为1/4～1/3。

作为优选，所述的加入阴离子树脂或者阳离子树脂时溶液的温度为30～40℃。

作为优选，所述的加入阴离子树脂或者阳离子树脂时溶液的树脂吸附时间优选为1～2小时。

作为优选，所述的浓缩部分剩余溶液重量为奥拉西坦粗品投料量比例为1.6～2.0倍。

作为优选，所述的降温析晶温度的为-5～0℃。

作为优选，所述的析晶保温时间为2～4小时。

有益的效果：与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

1）通过本发明方法得到的奥拉西坦精品纯度在99.9%以上，最大单杂小于0.05%，总杂小于0.1%；

2）通过树脂脱色、纯化和调节PH，所得产品水溶液为无色，且无机盐杂质少；

3）仅采用水作为溶剂，不用任何有机溶剂，工艺成本低，污染少，工艺条件温和；

4）方法简单可控，所得产品质量稳定；并适用于工业化生产，能创造较高的经济价值；

5）本发明对市售纯度>95%以上的奥拉西坦粗品或按现有技术制备的奥拉西坦粗品均能有效的除去杂质，具有普遍的适用性。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不局限于下面的实施例。

实施例一：

将500g奥拉西坦粗品加于750g水中，升温至55～60℃搅拌溶解至完全溶清，加入100g阴离子树脂，搅拌吸附0.5小时，过滤，向滤液中加入阳离子树脂调节溶液PH至5～6，搅拌吸附0.5小时，过滤，滤液减压浓缩称重剩余800g，将浓缩液降温至0～5℃搅拌析晶4小时。过滤，所得即为奥拉西坦精品。本实施事例中所得奥拉西坦精制品收率为75.6%。mp:166～169℃，HPLC纯度为99.9%。

HPLC纯度测定条件（下同）：