[发明专利]志贺氏菌多价结合疫苗

说明书

一、技术领域

本发明涉及一种多价志贺氏菌多糖蛋白质结合疫苗制剂，特别是含有痢疾志贺氏Ⅰ型、福氏志贺氏2a型、福氏志贺氏3a型、福氏志贺氏6型、宋内志贺氏菌5种血清型的志贺氏菌多价结合疫苗。 

二、背景技术

志贺氏菌是导致人体发生细菌性痢疾的病原菌，是一种常见病和多发病，每年全球的患者达到1.6亿，造成110万死亡，其中约80％的病例发生于亚洲。我国属于细菌性痢疾发病状况较严重地区，据疫情监测资料统计，在法定甲、乙类传染病中，细菌性痢疾的发病率位于第四位，每年发病人数超过20万。由于检测手段限制及漏报严重，实质的发病数远高于报告病例，如河南某地2003年细菌性痢疾的漏报率达到98.92％，河北正定2002年的一项调查发现监测病例是报告病例的10倍，河南某县2010年的调查显示实际病例是报告病例的18倍。近年来，随着人民生活水平的提高和卫生条件的改善，菌痢的发病率大幅下降，但暴发疫情仍层出不穷，在2008－2011年期间，国内报告的暴发疫情就达到82起，发病数3805例，暴发原因以食源性污染为主，多集中于学校和农村。 

志贺菌属分四个血清群，A群痢疾志贺菌，B群福氏志贺菌，C群鲍氏志贺菌和D群宋内氏志贺菌，其中A群又可分为15个血清型，B群16个血清型，C群20个血清型，D群1个血清型。由痢疾志贺1型引起的菌痢最为严重，常常引起爆发流行，有部分患者还能发展为致命的溶血尿毒综合征(Hemolytic uremic syndrome，HUS)；福氏志贺菌和宋内志贺菌是引起菌痢的最常见菌型，占分离菌的90％左右，其中发达国家以D群为主，发展中国家以B群为主；鲍氏志贺菌和其它痢疾志贺菌引起的病例相对较少。我国菌痢的优势血清群一直是B群，二十世纪以福氏2a型为主，可占到绝大多数，自二十世纪末，血清型呈现多样化趋势，福氏4c、1a、2b、X变种等血清型大幅上升。除了B群内部血清型的变化外，D群也上升迅速，尤其是2005年以后，在一些地区D群甚至成为引起菌痢的优势菌群。由于志贺氏菌的优势血清型是B群和D群，B群虽有多个血清型，但因共同O抗原骨架的存在，一些血清型间有交叉，因此，数个血清型就能交叉保护到基本所有B群的血清型别，再加上常引起爆发流行的痢疾志贺1型，包括痢疾志贺Ⅰ型、福氏2a、福氏3a、福氏6型和宋内志贺菌的志贺氏疫苗，就基本可以涵盖所有流行的志贺菌血清型。 

目前还没有针对志贺菌感染的免疫预防制剂，研发中的候选物有多个，主要包括减毒 活疫苗和灭活疫苗两种途径，灭活疫苗包括全菌体疫苗、组分疫苗和结合疫苗。本发明是一种志贺氏菌结合疫苗制剂，是以志贺菌的O-特异性多糖与载体蛋白质共价偶联制备而成。国内外都曾报道过对痢疾志贺1型、福氏2a型、宋内志贺氏菌制备的单价结合疫苗的研制情况，也有福氏宋内氏双价痢疾结合疫苗研制的报导，有些甚至开展了人体效果观察，证明都能诱导产生高效价的特异性抗体应答。在以色列的临床试验证明，宋内志贺氏结合疫苗能产生74％的对型保护。