[发明专利]一种左乙拉西坦粗品的纯化方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种左乙拉西坦粗品的纯化方法。

背景技术

左乙拉西坦（levetiracetam），化学名为（S）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，其结构式如式（I）所示，

它是比利时UCB公司开发的第二代乙酰胆碱激动剂，用于治疗局限性及继发性全身性癫痫，于2000年4月获得美国FDA批准上市。

目前，已有大量文献报道左乙拉西坦的合成方法，但是涉及到纯化方面的资料相对较少，原始专利EP0162036共介绍了两种纯化方法：（一）硅胶柱（流动相：乙酸乙酯：甲醇：浓氨水=85:12:3）进行过柱纯化，过柱后除去溶剂，然后乙酸乙酯重结晶的方式得到纯品；（二）直接采用乙酸乙酯重结晶。方法（一）存在溶剂消耗大、效率低等不足，不适合工业化大生产，方法（二）很难重复得到纯品，专利也没有公开它的纯度与结晶收率。

WO2005023763A1提供了两种左乙拉西坦的纯化方法：（一）将左乙拉西坦粗品加热回流溶于丙酮，过滤，洗涤，蒸除部分溶剂后，再加入乙酸乙酯结晶，过滤得到纯品，收率87%左右，（二）直接采用丙酮重结晶。这两种纯化方式都存在需使用大量有机溶剂，成本高的特点。

WO2007080470A2提供了一种采用乙酸乙酯和水做为混合溶剂，得到高纯度左乙拉西坦的方法，然而本发明组成员在重复专利操作中发现，当添加水量少，精制效果不明显；水量加大，存在体系分层的现象，结晶过程中得到的是油状产物。

WO2009057137A2提供了一种采用溶剂溶解左乙拉西坦粗品，然后加入10%冰醋酸与活性炭，室温搅拌30mins~2h后，过滤，洗涤，浓缩得到油状物后乙酸乙酯结晶得到纯品的方法。该方法对有关物质S-2-丁酰胺盐酸盐纯化效果不理想（~0.09%），虽然符合美国药典要求，但是不符合欧洲药典对此有关物质的要求。

左乙拉西坦用量大，对杂质要求高，目前的纯化工艺对溶剂消耗量大，成本压力相对较高，且大多需多次精制才能达到药典的要求。

发明内容

本发明目的是提供一种左乙拉西坦粗品的纯化方法，解决了现有技术中存在的在纯化左乙拉西坦粗品过程中使用大量有机溶剂、收率较低以及左乙拉西坦产品纯度不高的问题。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种左乙拉西坦粗品的纯化方法，所述纯化方法依次由以下步骤组成：

第一步，将左乙拉西坦粗品加入至结晶体系中，结晶体系与左乙拉西坦粗品的重量比为1~10：1；其中，所述结晶体系为C3~C6的酮类和纯化水的混合体系，所述C3~C6的酮类与纯化水的重量比为10~50：1；

第二步，将所述第一步得到的体系加热溶解，溶解温度为50~90℃；

第三步，将所述第二步得到的体系过滤得滤液，再将滤液冷却至预定温度析晶，析晶温度为-30~30℃；

第四步，将所述第三步得到的体系过滤，洗涤，干燥得左乙拉西坦成品。

上述技术方案中的有关内容解释如下：

1、上述方案中，较佳的方案是所述结晶体系与左乙拉西坦粗品的重量比为4~6:1。

2、上述方案中，较佳的方案是所述C3~C6的酮类选自丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、2-戊酮、3-戊酮、2-己酮、3-己酮中的任意一种或至少两种以任意比例的混合物。

3、上述方案中，较佳的方案是所述C3~C6的酮类与纯化水的重量比为20~30：1。

4、上述方案中，较佳的方案是所述析晶温度为-20~-10℃。

本发明原理以及有益效果是：左乙拉西坦粗品在水中的溶解性好，尽管在纯化左乙拉西坦粗品的过程中仅以水作为处理溶剂得到的左乙拉西坦产品纯度较高，但左乙拉西坦的收率低；而酮类是与水共溶的一种溶剂，加入酮类不仅起到反溶剂的作用，还避免了出现体系分层、导致析晶后得不到产物的问题。以C3~C6的酮类和水的混合溶剂作为纯化左乙拉西坦粗品的结晶体系，能够在保证左乙拉西坦产品质量的前提下，提高左乙拉西坦的收率。通过本发明的纯化方法得到的左乙拉西坦成品，其纯度≥99.8%，手性≥99.8%，单杂含量＜0.05%，灼烧残渣含量＜0.1%。

本发明与现有技术相比具有的优点在于：所选结晶体系的溶剂用量少，收率较高；所得左乙拉西坦产品纯度高，手性好，符合各国药典标准。本发明的纯化方法不仅降低了生产左乙拉西坦产品的成本，操作简单，适用于在工业上大规模地应用。

具体实施方式

下面实施例对本发明作进一步描述：