[发明专利]治疗溶血性疾病的方法

说明书

本申请是2005年2月3日提交的申请号为CN200580010631.0、名称为“治疗溶血性疾病的方法”的发明专利申请的分案申请。

相关申请

本申请要求美国专利申请系列号10/771,552的优先权，并且本申请是其连续的部分，美国专利申请系列号10/771,552是2004年2月3日申请的，该专利全部公开内容在文中引用作为参考。

背景

技术领域

本公开涉及通过施用结合至一种或多种补体成分或阻断一种或多种补体成分的产生和/或活性的化合物来治疗溶血性疾病如阵发性睡眠性血红蛋白血症(“PNH”)的方法。

相关领域的背景

阵发性睡眠性血红蛋白血症(“PNH”)是一种罕见的血液疾病，其累及红细胞，因此与正常红细胞相比红细胞的破坏更快。PNH由导致异常血细胞产生的骨髓细胞突变引起。更明确地说，PNH是产生不同种群成熟血细胞的造血干细胞的疾病。该疾病的基础是导致不能合成糖基磷脂酰肌醇(“GPI”)锚的体细胞突变，其中糖基磷脂酰肌醇锚负责将蛋白质结合至细胞膜。所突变基因PIG-A(A型磷脂酰肌醇聚糖)位于X染色体并且可能具有从缺失突变到点突变的几种不同的突变。

PNH引起对补体蛋白质的敏感性并且该种敏感性在细胞膜上发生。PNH细胞缺乏大量蛋白质，特别是必需的补体调节表面蛋白质。这些调节补体的表面蛋白质包括衰变加速因子(“DAF”)或CD55和膜反应性溶解抑制物(“MIRL”)或CD59。

PNH的特征为溶血性贫血(红细胞数量减少)、血红蛋白尿(在尿中存在血红蛋白，睡眠后特别明显)和血红蛋白血症(血液中存在血红蛋白)。患有PNH的个体为阵发，在这里定义为黑尿发生率。溶血性贫血归因于补体成分对红细胞的血管内破坏。其它已知的症状包括吞咽困难、疲劳、勃起功能障碍、血栓形成和复发性腹痛。

由溶血性疾病引起的溶血通过游离血红蛋白的释放引起局部和全身一氧化氮(NO)缺乏。游离血红蛋白是非常有效的NO清除剂，这部分地因为非红细胞腔室内的NO的可接近性和血红素部分对NO的亲和力比氧大10⁶倍。血管内溶血作用的发生通常产生足够的游离血红蛋白直至完全耗尽触珠蛋白。一旦超出了这种清除血红蛋白的蛋白质的能力，接着就会发生内源性NO的消耗。例如，在血管内溶血作用例如PNH的情况下，LDH水平可以容易地超过其正常水平的2-3倍，游离血红蛋白将有可能达到0.8-1.6g/l的浓度。由于取决于触珠蛋白的同种异型体，触珠蛋白有可能仅结合大约0.7-1.5g/l的血红蛋白，所以将产生大量过量的游离血红蛋白。一旦超过了肾近端小管对血红蛋白重吸收的能力，接着将发生血红蛋白尿。血管内溶血作用过程中游离血红蛋白的释放导致NO过渡消耗，随后伴随增强的平滑肌收缩、血管收缩和血小板激活和聚集。与血红蛋白清除NO相关的PNH相关病状包括腹部疼痛、勃起功能障碍、食管痉挛和血栓形成。

溶血作用的实验室评价通常包括血液学、血清学和尿检验。血液学检验包括观察RBC形态异常的血涂片检查(以确定起因)以及对全血网织红细胞进行计数测量(以确定对RBC损失的骨髓补偿)。血清学检验包括检测乳酸脱氢酶(LDH；广泛进行检测)以及作为溶血作用的直接量度的游离血红蛋白(不广泛进行检测)。在其它器官中缺乏组织损伤情况下，LDH水平能够用于诊断和监测患有溶血的患者。其它血清学检验包括胆红素或触珠蛋白，分别作为降解产物或清除储备的测量指标。尿检验包括胆红素、血铁黄素和游离血红蛋白，并且通常用于测量溶血作用的总体严重性，并且通常用于检测与溶血作用血管外病因学相对的血管内的分化，而不是常规监测溶血作用。另外，通常检测RBC数量、RBC(即细胞结合的)血红蛋白和血细胞比容以确定任何伴随性贫血的程度，而不是作为溶血活性本身的量度。

尽管长期使用类固醇治疗会带来许多反面的副作用，但是类固醇已经被用于溶血性疾病的治疗并且可以在一些患者中有效地抑制溶血作用，尽管长期使用类固醇疗法会带来许多反面的副作用。受累患者可能需要输血，但输血具有感染的危险。可能还需要抗凝血治疗以防止血栓形成。已知骨髓移植可以治疗PNH，然而，相匹配的骨髓通常极难找到并且此种治疗的死亡率高。

提供能够安全可靠地消除和/或限制溶血性疾病如PNH及其影响的治疗将是有益的。

发明概述