[发明专利]肌醇六磷酸酯用于预防骨质疏松症的应用

说明书

本发明是申请日2007年5月30日、标题为“肌醇六磷酸作为抑制钙盐晶体溶解的制剂用于预防骨质疏松症的应用”申请号200780025083.8的分案申请。

技术领域

本发明涉及肌醇六磷酸（phytate）(肌醇六磷酸酯)作为抑制钙盐（尤其是磷酸钙）晶体溶解的制剂的应用。

特别地，在医学领域中，本发明涉及肌醇六磷酸在预防骨质疏松症中的应用。

本发明还涉及包括肌醇六磷酸的用于抑制钙盐晶体溶解的各种组合物。

背景技术

20世纪60年代以来，在人们最初谈论结晶抑制剂时，很多物质由于具有防止或降低晶体形成的能力而被归类为抑制剂。然而却缺少可防止已形成的晶体溶解的物质，尤其是在生命系统中。

已形成的盐的溶解与某些疾病，例如骨质疏松症尤其相关。骨质疏松症，即，骨量减少且机械强度降低导致易于发生骨折。一般来说，骨质疏松症是绝经后妇女以及老年人发生骨折的主要原因。骨质疏松症没有明确定义的早期阶段（beginning），直到最近，这种疾病最初的明显体症常常是引起疼痛或变形的髋骨、腕骨或椎骨骨折。由于雌激素水平下降，绝经是妇女患骨质疏松症的主要原因。45岁以上的妇女，每5人中就有1人受骨质疏松症的困扰，而75岁以上的妇女，每10人中有4人受此病的困扰。

对骨质疏松症最好的治疗是预防。青春发育期中充足的钙摄取和体育锻炼能够增加骨密度，从而减少后期的骨流失并减小发生骨折的风险。在成年期消耗足够的钙和维生素对于骨健康是必要的。激素替代治疗需要严格的妇科控制（gynaecological control）和慎重地选择患者。对于具有低骨量或已确定患有骨质疏松症、并且又不适于进行激素替代治疗的绝经后妇女，双磷酸盐类（阿仑磷酸钠（alendronate）或依替磷酸钠（etidronate））和降血钙素是预防骨流失的有效药剂。

肌醇六磷酸或肌醇六磷酸酯分子作为钙盐结晶抑制剂的特性已为人所熟知(Grases F,Kroupa M,Costa-BauzáA.Studies on calciμM oxalate monohydrate crystallisation.Influence of inhibitors.Urol Res1994;22:39-43.Grases F.Costa-BauzáA.Potentiometric study of the nucleation of calciμM oxalate in presence of several additives.Clin Chem Enzym Comms1991;3:319-328.Grases F,Ramis M,Costa-BauzáA.Effects of phytate and pyrophosphate on brushite and hydroxyapatite crystallization.Comparison with the action of other polyphosphates.Urol Res2000;28:136-140)。由于该分子具有六个磷酸酯基团，因而对二价和三价金属离子（例如钙离子）表现出高亲和力。正是对钙离子的这种亲和力导致其抑制钙盐结晶的特性，这是由于其具有高的吸附到形成中的核或生长中的晶体的表面上的能力。这种能力使肌醇六磷酸具有预防病理性钙化，例如肾结石发生的特性(Conte A,PizáP,García-Raja A,Grases F,Costa Bauzá,Prieto RM.Urinary lithogen risk test:usefulness in the evaluation of renal lithiasis treatment using crystallization inhibitors(citrate and phytate).Arch Esp Urol1999;52:305-310)、或心血管钙化发生的特性(Grases F,Sanchis P,PerellóJ,Isern B,Prieto RM,Fernández-Palomeque C,Fiol M,Bonnin O,Torres JJ.Phytate (myo-inositol hexakisphosphate)inhibits cardiovascular calcifications in rats.Front Biosci2006;11:136-142)。