[发明专利]用于治疗癌症和其它疾病或病症的医药组合物

说明书

本发明提供式(I)化合物或其医药学上可接受的盐的新颖医药组合物：其适于大量制造口服医药剂型；用以制造所述口服医药剂型的方法；和所述医药组合物用于治疗罹患或遭受疾病、病症或病状的患者的用途，所述疾病、病症或病状涉及细胞存活、增殖和迁移，包括慢性发炎增殖病症、增殖性眼部病症、良性增殖病症和癌症。

本申请是申请日为2010年7月28日、申请号为201080041523.0、发明名称为“用于治疗癌症和其它疾病或病症的医药组合物”的发明专利申请的分案申请。

优先权主张

本申请案主张2009年7月31日申请的美国临时专利申请案第61/230,212号的优先权，这一临时专利申请案以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明涉及式(I)4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸或其医药学上可接受的盐的医药组合物：

式(I)化合物适用于活体外和活体内抑制Aurora A激酶活性，且特别适用于治疗各种细胞增殖疾病。

式(I)的医药学上可接受的盐的实例为式(II)4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸钠或其结晶形式：

背景技术

根据美国癌症协会(American Cancer Society)，估计2009年有148万美国人新诊断患有癌症，且有约562,000受害者死于所述疾病。虽然医学进步已提高了癌症存活率，但仍需要新的更有效治疗。

癌症的特征在于不受控制的细胞繁殖。有丝分裂是细胞周期中的一个阶段，在此期间一系列复杂事件确保染色体能极正确的分裂成两个子细胞。若干包括紫杉醇和长春花生物碱的目前癌症疗法作用于抑制有丝分裂机理。有丝分裂进程主要受蛋白质水解和由有丝分裂激酶介导的磷酸化事件调控。Aurora激酶家族成员(例如Aurora A、Aurora B、Aurora C)经由调节中心体分裂、纺锤体动力学、纺锤体组装检查点、染色体排列和细胞质分裂来调控有丝分裂进程(杜特(Dutertre)等人，致癌基因(Oncogene)，21：6175(2002))；伯德尼克(Berdnik)等人，当代生物学(Curr.Biol.)，12：640(2002))。Aurora激酶的过度表达和/或扩增与若干包括结肠肿瘤和乳房肿瘤的肿瘤类型的肿瘤形成有关(华纳(Warner)等人，分子癌症治疗学(Mol.Cancer Ther.)，2：589(2003)；比斯霍夫(Bischoff)等人，欧洲分子生物学学会杂志(EMBO)，17：3062(1998)；森(Sen)等人，癌症研究(Cancer Res.)，94：1320(2002))。此外，肿瘤细胞中对Aurora激酶的抑制促使有丝分裂阻滞和细胞凋亡，表明这些激酶是癌症治疗的重要标靶(迪奇菲尔德(Ditchfield)，细胞生物学杂志(J.CellBiol.)，161：267(2003)；哈林顿(Harrington)等人，自然医学(Nature Med.)，1(2004))。鉴于有丝分裂在几乎所有恶性肿瘤进程中具有重要作用，预期Aurora激酶的抑制剂可应用于广范围的人类肿瘤中。

2010年2月19日申请的美国专利第7,572,784号、US2008/0045501、US2008/0167292和美国申请案第61/306,047号揭示了抑制Aurora激酶的化合物，这些申请案以全文引用的方式并入本文中。这些申请案另外揭示了制备这些化合物(含有这些化合物的医药组合物)的方法，和防治和治疗与Aurora激酶过度表达和/或扩增有关的疾病、病症或病状(包括但不限于细胞增殖病症，例如癌症)的方法。