[发明专利]盐酸雷洛昔芬的关键中间体及其中间产物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及选择性雌激素受体调节剂盐酸雷洛昔芬的制备领域，具体涉及一种[6-取代氧基-2-(4-取代氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]-[4-[2-(1-取代)乙氧基]苯基]-甲酮的制备方法及应用。 

背景技术

盐酸雷洛昔芬（raloxifene hydrochloride，商品名为Evista），化学名为[6-羟基-2-(4-羟苯基)苯并[b]噻酚-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-苯基]-甲酮盐酸盐，是一种选择性雌激素受体调节剂（SERM）。这种药物能干扰雌激素（estrogen）的某些活动，模拟雌激素的其它作用。在预防绝经期骨质疏松症方面有效，因它能代替雌激素提高骨质密度。1998年1月FDA（美国食品药品监督管理局）批准Lily制药公司的盐酸雷洛昔芬用于预防骨质疏松。盐酸雷洛昔芬为选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulator，SERM)，在不同组织中具有不同程度的雌激素激动或拮抗作用。 

绝经后妇女由于雌性激素水平下降，患骨质疏松的几率大大增加。骨质疏松导致骨折，是影响妇女平均寿命及老年妇女生活质量的重要原因。“雌激素补偿治疗法”用于治疗这类由雌激素水平下降带来的疾病，可明显阻止骨质流失和抑制冠状动脉疾病，但同时也产生一些副作用，如子宫出血、乳房触痛、子宫癌和乳腺癌发病率增加等。盐酸雷洛昔芬能选择性地与雌激素 受体作用，在骨和脂类中产生雌激素激动作用，而在胸腺和子宫中产生雌激素拮抗作用，能增加全身骨骼的骨密度，降低骨折的风险；同时，降低总脂蛋白和低密度脂蛋白的含量，血甘油三酯含量不变，阻止心血管病的发生，又不刺激胸腺和子宫内膜增生，因而可避免雌激素补偿疗法带来的严重副作用，可长期用药，因此是一种有巨大市场前景的新一代治疗妇女骨质疏松药物。 

[6-取代氧基-2-(4-取代氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-甲酮为制备盐酸雷洛昔芬的关键中间体，目前，国内外已公开的该中间体的制备方法如下： 

一、在文章《Journal of Medicinal Chemistry》[1997,40,(2),146-167]中公开了一种[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-甲酮的制备方法。具体步骤为：以3-甲氧基苯硫酚为原料，经缩合反应、环化反应、付克酰化反应，制得[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-甲酮。其具体反应式如下： 

二、美国专利US4418068A中公开了雷洛昔芬磺酸酯或羧酸酯的制备方法。具体步骤为：使用6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩为原料，用酸酐或者酰氯保护羟基，再发生付克反应，得到[6-羟基-2-(4-羟苯基)苯并[b]噻酚-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-苯基]-甲酮的磺酸酯或者羧酸酯。其具体反应式如下： 

三、在《Tetrahedron Letters》[1999,40（4）,675-678]中，报道了对氟苯甲酰氯作为酰化试剂的制备方法。具体步骤为：使用6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩为起始原料，与氟苯甲酰氯发生付克酰化反应，在氢化钠作为碱的条件下亲核取代芳环，制得[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-甲酮。其具体反应式如下： 

四、美国专利US5420349公开了另一种[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-甲酮的制备方法。具体步骤为：使用6-甲氧基-2-(N，N-二甲氨基)苯并[b]噻吩为原料，经付克反应、格式反应，制得[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-甲酮。其具体反应式如下： 

上述专利报道的方法，需要使用4-[（1-哌啶基）-乙氧基]-苯甲酰氯，合成路线长，成本高，原料(1-哌啶基)-乙醇原料不易的；使用对氟苯甲酰氯，虽然可以减少合成步骤，但是使用强碱（如氢化钠）等取代反应条件，无水条件苛刻，不适合产业化大量制备，且中和氢化钠等强碱形成的盐导致废水污染。 

发明内容