[发明专利]抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物及其应用，特别是涉及一种抑制乙酰胆碱酯酶(AchE)活性的化合物及其应用。

背景技术

神经退行性疾病如阿尔茨海默病、亨廷顿氏病及帕金森氏病等均属于临床医学难题和重大疾病范畴，阿尔茨海默病主要表现为脑细胞的广泛死亡，特别是基底节区的脑细胞。正常情况下，基底节区发出的纤维投射到大脑与记忆和认知有关的皮质，它释放乙酰胆碱。短期记忆的形成必须有乙酰胆碱的参与，患者与正常人相比乙酰胆碱转移酶的含量比正常人减少90％。AchE被认为是一个的筛选抗阿尔茨海默病药物的靶点，利用药物抑制过量的AchE活性将有助于治疗阿尔茨海默病等神经退行性病变。治疗该病的药物依照其作用机制包括血管扩张剂、改善胆碱系统功能类药物、脑循环保护剂等。脑血管扩张药主要用来改善脑功能和增加脑的血流量来达到治疗目的，例如银杏叶制剂、阿司匹林、他汀类、丹参中药复方制剂等，可以通扩张毛细血管来增强脑血循环，大脑代谢调节剂主要是用来改善人的认知功能；胆碱能药物通过抑制胆碱酯酶(AchE)来提高病人体内的乙酰胆碱水平，改善病人的认知和行为障碍，减缓疾病的进展，对提高短期记忆效果明显，如石杉碱甲、多奈哌齐、利斯的明等属于胆碱酯酶抑制剂药物，但疗效不理想。抗氧化剂维生素E治疗具有较好的安全性和耐受性，并刺激与认知有关的神经递质来改善脑环境。还有其他一些治疗药物如丙炔苯丙胺、非类固醇类抗炎药等，所有的这些治疗老年痴呆的药物都有待改善。

现有临床药物不能满足治疗需要，存在诸多问题：如药物活性不强、服药时间长、副作用明显、患者出现耐药性、疗效下降、进口药物价格昂贵等，急需研究高效低毒、副作用少的抗阿尔茨海默病的新药。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物及其应用，其在治疗阿尔采末病等神经退行性病变中发挥重要作用。

本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的：一种抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物，其特征在于，所述抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物的结构式如下：

优选地，所述抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物进行高通量AchE抑制剂筛选和体系验证实验。

优选地，所述抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物进行抑制AchE活性评价实验。

优选地，所述抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物采用药物理性分子设计手段评价活性。

本发明还提供一种抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物在制备乙酰胆碱酯酶抑制药物中的应用。

本发明的积极进步效果在于：本发明通过一系列体外筛选试验表明，本发明化合物具有AchE酶有较好的抑制活性。由于AchE在阿尔采末病发生发展中起到的重要作用，通过抑制AchE的活性，本发明化合物及制剂在治疗阿尔采末病等神经退行性病变中发挥重要作用，具有重要的应用前景。本发明涉及到化合物均为当归等药食两用中药材中的天然活性成分，安全性高，患者易接受；同时化合物对AchE靶向性高，提高了治疗该类疾病的靶向性，减少了副作用，可以提高疗效；另外进口药物价格昂贵，给患者家庭和国家均造成沉重的经济负担，本发明化合物成本低廉，可以减轻患者治疗成本。

附图说明

图1为当归酸(z)-藁本内酯-11-醇酯(P7)对AchE抑制曲线的示意图；

图2为当归酸(z)-藁本内酯-11-醇酯(P7)对AchE动力学抑制类型试验结果的示意图。

具体实施方式

本发明涉及高通量筛选获得的一种活性成分在AchE活性抑制及抗阿尔采末病方面的药理作用及其在抗阿尔采末病治疗和预防中的作用，涉及化合物在医药中的应用，属于西药领域。

本发明的一种抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物为归酸(z)-藁本内酯-11-醇酯(angeloyls enkyunolide)的结构式如下：

本发明的抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物在制备乙酰胆碱酯酶抑制药物中的应用。

将本发明上述抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物中加入制备不同剂型时所需的各种辅料或药学上可接受的赋形剂或载体后，以常规的药物制剂方法可制备成任何一种适宜的临床制剂，例如可以是注射剂(粉针、冻干粉针、水针、输液等)、片剂、口服液、颗粒剂、胶囊剂、软胶囊、滴丸等。其中，所述的辅料可以是抗氧络合剂、填充剂、骨架材料等；所述的药学上可接受的载体是木糖醇、甘露醇、乳糖、果糖、葡聚糖、葡萄糖、聚乙烯吡咯烷酮、低分子右旋糖酐、氯化钠、葡萄糖酸钙或磷酸钙中的一种或几种，优选为甘露醇或乳糖。